组蛋白h2ax研究进展及其与肿瘤的关系

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1、组蛋白H2AX研宄进展及其与肿瘤的关系张艳君1李炳杰2(1大庆市委党校卫生所黑龙江大庆163000;2大庆市第二医院黑龙江大庆163008)【中图分类号】R73-3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(2013)16-0312-011组蛋白家族及其功能组蛋白是真核牛.物体细胞染色质中的碱性蛋白质，含精氨酸和赖氨酸等碱性氨基酸多，其是细胞核内一组小分子碱性蛋白，是目前已知进化上保守的蛋白。其家族成员分五类，分别是Hl、H2A、H2B、H3和H4。它们以两个分子参与形成一个八聚体复合物，DNA缠绕其上，这一结构称为核小体-染色质的基木结构［1,2］。该四个分子称核心

2、组蛋白。研究发现H2AX基因被敲除后，UVA诱导的细胞检测不到γ-H2AX,其凋亡作用被限断。这也就说没有磷酸化作用，细胞将无法凋亡。因此H2AX被认为一种新的抑癌蛋白，组蛋白的修饰与染色质结构的变化，与基因活性控制相关。目前，有关组蛋白的研究大都集中于基因转录调控、DNA损伤修复、细胞周期调控、及调节修饰作用的信号转导机制研究。而组蛋白的修饰如磷酸化作用是否只有调节细胞凋亡的功能，鲜有报道。2抑癌蛋白H2AX与肿瘤的关系鉴于H2AX调控凋亡的重要功能，有关研究也不断扩展，尤其与人类重大疾病肿瘤的关系也慢慢被揭示出来。研究发现，H2AX基因位于第11号染色体(

3、llq23),这一区域在人类多数肿瘤中，尤其造血系统恶性肿瘤会产生缺失突变［3］。己证实，H2AX参与人淋巴瘤发生或发展［4］。在恶性胃肠道间质肿瘤(GISTs)细胞内H2AX及其磷酸化水平剧烈下调。刺激其水平升高，使得GISTs细胞对凋亡敏感性增强。总之，体内、体外实验表明，H2AX在肿瘤发生过程中发挥重要作用。H2AX功能的损坏使小鼠对致癌因子的敏感性增加，易发生肿瘤。这与H2AX调节凋亡作用有关。推测H2AX功能受损，致癌因素导致细胞核内基因组DNA双链断裂(DSBs)无法得到修复，同时凋亡的通路又被阻断，致使得细胞恶性转化，产生肿瘤。Kai等发现，在培养的初始成纤

4、维细胞系受很低的辐射剂量(≈lmGy)照射时，DSBs很多天都不修复。这与高剂量照射时DSBs的高效修复形成鲜明对比。而经照射的培养细胞增值后与未经照射的细胞相比，其DSBs水平降低，提示这一效应可能是由含不能修复的DSBs的细胞的清除引起的。该结果与当前风险评估模型相比显示，在低剂量(1mGy〜200mGy)和高剂量(10Gy〜80Gy｝辅照后，其细胞效应是同样有效的，提示γ-H2AX点的形成可能作为人类受低剂量电离辐射后直接的生物学标记。成胶质细胞瘤是威胁人类生命的脑肿瘤。研究发现，具冇辐射抗性的T98G成胶质细胞瘤细胞在转入H2AX后，对辐射

5、和依托泊卄(抗肿瘤药)引起的DNA损伤敏感性增加。当转入H2AX的T98G细胞受电离辐射照射后，Brcal和Nbsl聚集到DSB位点，表现为细胞周期的G2/M期阻滞，并且照射后的H2AX-T98G细胞可观察到Brcal上调。转染H2AX并不影响在基因毒性刺激下非肿瘤细胞的生长活性，这表明H2AX基因的转入可能能克服基因组的不稳定性，为成胶质细胞瘤的放化疗提供了新的模型，而Brcal和Nbsl在这一方法中可能至关重要。最近，我们揭示了抑癌蛋闩H2AX调控慢性髓性白血病(CML)细胞凋亡的重要作用［5］。研究发现，CML治疗药物伊马替尼处理CML细胞时，剧烈诱导凋亡和H2AX

6、分子中Serl39和Tyrl42磷酸化作用。抑制H2AX磷酸化,细胞凋亡受到阻碍。因此，H2AX磷酸化在CML细胞凋亡时发挥关键性作用。进一步研究发现，伊马替尼刺激CML细胞吋，激活了caspase-3/Mstl信号通路。阻断该信号通路抑制了H2AX磷酸化及其调控的凋亡作用。我们还发现，伊马替尼还可以诱导WSTF蛋白表达。据报道，WSTF可以磷酸化H2AXTyrl42位点。所以，伊马替尼除了通过caspase-3/Mstl信号通路以外，也可能经由WSTF调节CML细胞凋亡和H2AX磷酸化作用。至于伊马替尼如何诱导WSTF蛋白表达，进而调节H2AXTyrl42磷酸化，有待于

7、深入研究。组蛋白在DNA复制、转录、细胞周期和DNA损伤修复细胞凋亡等细胞事件中发挥着重要作用。对H2AX功能研究将奋助于我们加深对一些基本细胞活动的认识，为临床应用提供理论基础。另外，γ-H2AX的免疫检测为多种肿瘤和遗传性疾病提供了有效的生物学指标，从而有助于肿瘤早期诊断和治疗。鉴于H2AX对于肿瘤发生、发展至关重要，因此被认为是一种肿瘤抑制蛋白[6]。其至冇人建议，把肿瘤病人肿瘤细胞内H2AX水平的变化，作为评估肿瘤细胞对化疗药物的敏感性或放疗的耐受性指标，指导临床治疗。参考文献[1]Bode,A.M,and