核内表皮生长因子受体的作用及与肿瘤关系

《核内表皮生长因子受体的作用及与肿瘤关系》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、核内表皮生长因子受体的作用及与肿瘤关系许海艳彭解人关中(中山大学孙逸仙纪念医院耳鼻喉-头颈外科广东广州510120)【摘要】表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)作为膜受体在许多肿瘤组织细胞中高表达，在细胞膜表面与其配体结合发挥生物学效应，促进细胞增殖、血管生成、侵袭和转移等。然而近年在许多肿瘤组织细胞核内发现EGFR,进一步研究表明核内EGFR表达阳性的肿瘤恶性度高、侵袭力强，抵抗化疗和放疗，且核内EGFR表达水平的高低与肿瘤预后相关。木文就核内EGFR的转运、功能、作用机制以及与肿瘤的关系等方面的研究做一综述。【关键词】表皮

2、生长因子受体核移位分子靶向治疗【中图分类号】R730.2【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(2012)01-0347-02表皮牛.长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)布许多恶性肿瘤中过量表达，如头颈部鳞癌、乳腺癌、结直肠癌、肺痛、卵巢癌以及膀胱癌等［1］。最近发现细胞膜上EGFR在激活后，可越过传统信号通路，受体直接转运入核，直接作用核内的基因、核蛋白，调节基因转录、核内激酶活性，鉴于EGFR在生物生长发育、肿瘤发生发展中的重要作用［2,3］,明确新型的信号传导通路的机制及作用尤为必要。1、EGFR的一般特征及其经典的信

3、号转导通路EGFR家族包括EGFR,ErbB2,ErbB3和ErbB44个成员，均定位于胞膜上，EGFR是由原癌基因C-erbBl编码，定位于7pl3-ql2，编码的蛋白质属I型跨膜酪氨酸激酶牛.长因子受体(Receptortyrosinekinases，RTKs),分子量约为170kD,由1186个氨基酸残基组成，包括一个胞外段、一个疏水的跨膜段和一个胞内段3部分。胞外区由621个氨基酸组成氨基端(N端)，是其与相应的配体EGF、TGFα等结合的所在部位；跨膜IX由23个氨基酸残基组成，其功能是将受体铺定在胞膜上；胞内区即受体酪氨酸激酶(Receptortyros

4、inekinases,RTK)活性部分，由剩余542个氨基酸残基组成羧基端(C端)［4］。EGFR的配体有EGF、转化生长因子(transforminggrowthfactor)＞双调蛋白(amphiregulin)、β细胞素(betacellulin)、肝素结合表皮生长因子(heparin-bindingEGF)、表皮调节素(epiregulin)等。当配体与受体在细胞外结构区结合吋，可引起细胞膜构象的改变，促进受体二聚化，经胞内区酪氨酸激酶自动磷酸化作用而被激活，迅速激活下游一系列信号转导分子，如磷脂酶C(phospholipaseC)、原癌基因蛋白Ras、磷脂醜

5、肌醇3激酶(phosphatedylinositol3kinase，)等。EGFR依赖的下游信号转导通路主要有RAS/MAPK，PI3K/Akt,STAT以及PLCγ通路等。这些通路激活后可以促进细胞增殖，抑制细胞凋亡和分化，促进肿瘤侵袭和远处转移［4］。2、核内EGFR的特征及信号转导途径传统的受体学说认为，EGFR为细胞膜受体，作为第一信使，不能进入胞核，在细胞膜表面与其配体结合发挥生物学效应，不能直接进入细胞核内，但近年来的研宄进展对该观念展示了挑战，有研究者在再生肝细胞内，首次发现EGFR存在于细胞核内，接着在许多增殖旺盛的正常细胞组织中(如妊娠子宫、甲状腺

6、、卵巢等)检测到了核内表达EGFR［7］。进一步研究发现在许多肿瘤组织(如皮肤癌、乳腺癌、宫颈癌、膀胱癌、头颈鳞状细胞癌等)细胞核内发现高水平的EGFR表达［2,3,5】。核内EGFR来源一直不明确，用针对N端和C端不同表位的抗体进行的免疫染色和免疫印记等多种检测方法显不，在细胞核内的EGFR义体是完整的分子，包括胞外段，跨膜段，胞内段，其在核内与膜上的分子结构相同，证实核内的EGFR是从细胞膜转运的［6］。对于EGFR转运入核的机制己有初步的研究，但其具体机制尚未完全阐明。目前认为活化的EGFR除激活下游一系列信号转导分子，还可以启动受体内吞作用(internalizatio

7、n)、胞内分选(endosomalsorting)等有关［8］。其通过研究发现，细胞膜上的EGFR激活后首先通过受体内吞作用进入细胞质，进入细胞质的受体可以被循环利用再表达于细胞表面，或被分选进入内涵体(endosome)被降解，也可以通过细胞内小泡(endocytievesicle)作为转运载体，逃避溶酶体的降解，在核膜周围中聚集，再通过核定位信号区(nuclearlocalizationsignal,NLS)与细胞核质转运受体(Poninbetal)相结合，在细胞核质转运受体的帮助下从核