cxcl12在缺血性脑损伤中作用的研究进展

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1、CXCL12在缺血性脑损伤中作用的研究进展王晓婷张静（通讯作者）（大连市友谊医院老年病科辽宁大连116100）【中图分类号】R743.3【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2013）27-0083-02【摘要】CXCL12在多种组织器官中与其特异性受体CXCR4结合，构成CXCL12/CXCR4反应轴，参与多种生理和病理过程，如免疫、炎症反应、造血干细胞迁移和归巢等。但是，有关CXCL12与脑损伤后神经修复之间关系的研究的报道很少。木文就CXCL12在脑缺血后祌经细胞迁移和再生等方面的作用做一综述。【关键词】CX

2、CL12缺血性脑损伤骨髓间充质干细胞神经细胞迁移脑卒中是导致人类死亡的三大疾病原因之一，而病残率在所有疾病中高居首位［1】。缺血性卒中是脑卒中的主要类型，在我国占脑卒中患者的70-75%o缺血性脑损伤后自身修复能力极其有限，往往遗留严重神经功能缺失。因此，促进缺血性脑损伤后的组织修复和功能重建，有重要的临床意义。最近的研究发现，缺血性脑损伤后，CXCL12能够促进神经干细胞的移行、粘附和归巢来加强内源性神经细胞的再生。新近的离体实验也证实CXCL12可以通过抑制Rho激酶活性来促进脑缺血后祌经元轴突的延伸。这些作用与CXCL

3、12的生物学特性和转导通路密不可分。1CXCL12与CXCR4分子CXCL12是骨髓基质细胞产生的CXC类趋化蛋白。CXCL12有2个亚型，一个有89个氨基酸多肽，另一个有93个氨基酸残基，在羧基端多4个氨基酸残基，它们是由同一基因编码的2种不同的拼接变异体，二者在表达及功能上未发现区别。CXCL12与其它趋化因子的主要区别之一就是：CXCL12由基质细胞持续分泌，而不是由炎症等因素诱导表达。趋化因子CXCL12的唯一受体CXCR4是一个有7个跨膜结构域的G蛋白偶联受体，不仅表达于细胞表面，而且也可在胞浆中检测到。CXCL1

4、2和CXCR4广泛地、组成性地表达于多种细胞和组织中，包括免疫细胞、脑、心脏、肾、肝、肺和脾等。在神经系统中，CXCL12是为数不多组成性表达于中枢神经系统的趋化因子。当中枢神经系统发生炎症、缺血和缺氧等损伤后，病灶周围CXCL12表达上调，作用于其特异性受体CXCR4,可促进小胶质细胞向病灶的迁移和活化，募集循环系统中的单核细胞、自然杀伤细胞和T淋巴细胞等，发挥清除坏死组织和促进损伤修复的作用。研究发现BMSCs也表达CXCR4,CXCL12/CXCR4可参与诱导移植的BMSCs向损伤脑组织的定向迁移。1CXCL12/CX

5、CR4轴的细胞内信号转导途径CXCL12的趋化活性与其它的趋化因子一样，可以被百日咳毒素所阻断,提示CXCR4受体通过Gi蛋白转导信号。Wang等［2］发现，CXCL12能够使PI-3激酶p85和PLC-y酪氨酸磷酸化，从而激活PKC及局部黏附蛋白如Crk、细胞支架蛋白paxillin等，诱导细胞迁移；CXCL12可以活化核转录因子NF-kB，表明CXCL12/CXCR4轴冇助于细胞的增殖。CXCL12的趋化作用能够被PKC的抑制剂和PI-3激酶抑制剂阻断，说明PKC和PI-3也与CXCL12诱导的细胞内信号转导奋关。CXC

6、L12/CXCR4途径可提升cAMP并激活PKA,PKA再通过Ser-188磷酸化而阻断Rho与Rho激酶的相互作用或者在细胞毒素T细胞中改变其从胞膜到胞质溶胶的定位使Rho失活，再介导其下游一系列磷酸化/脱磷酸化反应。2CXCL12与内源性神经细胞再生许多研究表明，成年动物包括人的中枢神经系统内存在着具冇自我更新和多分化潜能的神经干细胞。正常情况下，他们处于静息状态，只有在一定的信号刺激下方能被激活。缺血吋，海马、脑室下区、大脑皮层等区域的神经干细胞能够增殖、迁移和分化成神经元和胶质细胞，充填祌经缺损区，建立新的神经环路，

7、而且新生神经元能够部分代替受损的神经元及其功能［3,4】。这表明，内源性神经干细胞具有修复缺血性脑损伤的能力。然而，由于脑缺血后被激活的内源性神经干细胞的数量不足，同吋调节新生神经元迁移、分化、存活的因子也分泌不足，致使这种自身修复作用不甚明显。最近发现CXCL12在小脑中可以调节突触的传递。在成人大脑皮质和海马中表达CXCL12mRNA和CXCR4神经元的共同分布提示，CXCL12在这些区域发挥着神经调节功能。有研究发现CXCR4mRNA在成年大鼠局灶脑缺血大脑皮质的非损伤区中的水平在MCAO后的6小时到2天持续上调，提示

8、CXCL12/CXCR4在脑缺血中对神经可塑性和修复奋潜在的作用。Shen等［5］通过免疫组织化学方法在大鼠脑缺血卒中后的第一个月和第四个月发现脑缺血边缘的CXCL12表达水平显著高于对侧脑相应部位的表达水平，而且CXCL12与CXCR的相互作用促进了骨髓间充质干细胞(BMSCs)的迁移。