谷氨酸在缺血性脑损伤中的作用及机理研究概述

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1、谷氨酸在缺血性脑损伤中的作用及机理研究概述【关键词】脑缺血脑损伤谷氨酸近年来通过最新的分子生物学技术如PCR、cDNA探针联合高度特异性抗体等的应用，有关缺血性脑损伤分子生物学机理的新观念不断涌现，其中对兴奋性氨基酸—谷氨酸（Glu）在缺血性脑损伤中的作用及机理的研究较成熟。现已公认，兴奋性氨基酸（EAA）的过度释放是导致缺血性神经元死亡的重要机理。特别是对NMDA受体激活产生的细胞内Ca2+持续增高是迟发性神经元死亡的重要原因。现对目前研究现状进行综述如下。　　1Glu的生化生理特性正常状态下，神经元胞浆的Glu浓度在10mm/L

2、，胞外则为0.6μm/L，突触间隙为1μm/L，而在突触终端囊泡内可达100mm/L，胞内外Glu的浓度相差万倍以上。突触间隙内的Glu主要通过Na+依赖的谷氨酸转运蛋白（Glutamatetransporter,XAG-)摄入胶质细胞和神经元内使其失活。该载体蛋白摄取一个阴离子，伴随两个Na+进入细胞内，同时一个K+和OH-排出细胞外，并至少有一个阳离子产生静电效应。因此，Glu的转运伴随电流产生。正常生理条件下，X-AG将Glu摄入到神经元和胶质细胞，这种摄入依赖正常的电位差，尤其是细胞内外的Na+离子梯度。突触后膜受体脱敏是G

3、lu活性终止的另一个机制，Glu与受体结合后，G蛋白与膜受体分离，传递代谢性细胞内的信息，而同时Glu受体分子发生变构调节，对Glu的亲和力下降。另外，在生理状态下Glu/胱氨酸转运体（XC-）释放一分子的Glu，摄取一分子的胱氨酸入细胞内，两者藕联转运。胱氨酸在细胞内迅速被还原为半胱氨酸，一部分参与细胞内重要自由基清除剂谷胱甘肽的合成，另一部分则出细胞氧化成胱氨酸，重新参与XC-系统循环。　　2Glu对中枢神经细胞的兴奋毒性损伤机理Glu对中枢神经细胞继发性损害的作用机理尚不十分明了，Glu的兴奋毒性作用主要是通过其受体（GluR

4、）介导的。目前，兴奋性氨基酸受体的亚型主要分为5型：即N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA）、红藻氨酸（KA）受体、2-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA)受体、1-氨基环戊烷-1，3-二羧酸（ACPD）受体和L-2-氨基-4-磷酸基戊酸（L-AP4）受体。Glu可通过激活AMPA受体、KA受体、NMDA受体产生兴奋性毒性作用。脑组织损伤后Glu浓度明显升高，可使其受体激活，引起神经细胞下述变化：①GluR活化可引起短期内Glu摄取的抑制和刺激Glu进一步释放，使神经细胞外液中Glu浓度过度升高，并形成恶性循环。Hu

5、等［1］对11只产期鼠的纹状体内注入25nmol/LNMDA引起兴奋毒性作用，进而测量亲和力和对其的抑制情况，发现对Glu摄取的抑制作用在短期内（1h）是增强的，而在第1～5天呈现持续性的降低。这表明外源性GluR兴奋剂NMDA在短期内可抑制Glu的摄取，引起Glu蓄积，造成同侧前脑广泛的兴奋毒性损害。由此提示脑组织损伤后Glu的过度释放可在短期内抑制Glu的摄取及刺激神经细胞更进一步地释放Glu，形成细胞外液Glu的蓄积，造成继发性脑损害。②GluR的活化可引起神经细胞去极化，使神经细胞兴奋性增高，导致Na+、K+、Cl-、Ca2

6、+等离子通道的通透性增加，使细胞内外离子分布异常，引起神经细胞的多种生理生化特性改变。神经细胞去极化后首先破坏细胞内外的Cl-平衡，使Cl-通道开放，细胞内Cl-增加，渗透压增高，导致细胞肿胀。此后Ca2+通道开放，大量的Ca2+进入细胞内，并使细胞内原贮存的Ca2+释放，造成细胞内Ca2+超载。而细胞内Ca2+超载一方面可引起神经细胞的脂质和蛋白质代谢紊乱，另一方面Ca2+进入脑血管壁，可通过钙调素或直接作用于内皮细胞，刺激胞饮转运增强，细胞收缩，使血脑屏障紧密连接扩大，通透性增高，最终导致脑组织水分增多，神经细胞肿胀，细胞膜损伤

7、，蛋白质水解，引起不可逆性蛋白质变性而致神经细胞死亡。③GluR的活化还可引起神经细胞葡萄糖利用的增加，抑制某些蛋白质的合成，胶质细胞肿胀，巨噬细胞的活化。CazeviEilleC等［2］则发现，在缺血缺氧致神经中毒时，GluR活化可诱发乳酸氧化酶释放，一氧化氮（NO）合成酶活性增强，产生过氧化物和NO，成为兴奋性作用的一种因素。在正常情况下，Glu与胱氨酸通过Glu/胱氨酸转运体进行转运，维持细胞内谷胱甘肽的合成。当细胞外Glu过多时，可抑制Glu/胱氨酸转运体的功能，使胱氨酸进入细胞减少，Glu可使细胞内氧化型和还原型谷胱甘肽均

8、减少，对还原型谷胱甘肽的耗竭作用尤为明显［3］。Glu亦可使谷胱甘肽还原酶活力下降［4］。细胞内谷胱甘肽的减少还可抑制H2O2对磷酸戊糖途径的促进作用，使还原型辅酶Ⅱ(NADPH)合成减少，增加活性氧成分对细胞的毒性作用［5］。Glu