hif1α在脑损伤中的作用及其机制的研究进展

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1、HIF1α在脑损伤中的作用及其机制的研究进展【关键词】低氧诱导因子?1;脑损伤;细胞因子低氧诱导因子?1(HIF?1)是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种转录因子，由组织中分子氧水平的改变所诱导，能激活许多缺氧反应性基因的表达，是动物和人在缺氧条件下维持内环境稳态的关键性物质。目前，已经证实HIF?1α与创伤性脑损伤、脑缺氧缺血性疾病、肿瘤等病理生理过程密切相关。国内外学者通过对其在脑损伤中的作用及其机制的研究，试图寻找一种治疗神经损伤的新途径，本文对这方面的研究进展作一综述。　　1HIF?

2、1概述　　低氧诱导因子?1(hypoxia?induciblefactor1，HIF?1)是细胞在低氧条件下产生的蛋白性调节因子，它与靶基因结合促进其转录，使机体产生一系列低氧适应反应。HIF?1首先在1992年作为低氧诱导的、连接在促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)基因低氧反应元件上的一个核因子而被发现的[1，2]。这种基因与神经系统损伤、肿瘤等疾病密切相关，可以诱导糖酵解基因的表达，促进无氧代谢;诱导血管内皮生长因子(vascularendothelialgro)同源性结构域

3、[3，4]。正常条件下，各组织HIF?1α的表达甚少，而在低氧状态下，则表现为与时间及低氧程度的依赖性增高[5];而HIF?1β则在正常和缺氧细胞中均有表达。其中，HIF?1α亚单位为HIF?1特有，既是HIF?1的调节亚基又是活性亚基[6]。　　1.2HIF?1α的低氧调节对HIF?1α的体内功能研究发现，HIF?1α是调节细胞内氧代谢的关键因子，是血管生长信号途径的关键上游转录因子[7]。在含氧量正常条件下，HIF?1α被羟基化，而与泛肽连接酶复合物的成分V蛋白相结合，最终导致HIF?1α的泛肽

4、化而降解。在缺氧条件下，HIF?1α的羟基化被抑制从而被激活，进一步与缺氧反应元件中的增强子结合，激活相应缺氧反应基因的转录和表达，这些缺氧反应基因中包括众多血管生成因子基因[8]。　　低氧时HIF?1α的表达水平增加，HIF?1α从胞浆移入胞核，并在胞核内蓄积。而HIF?1β并不受低氧的影响或仅有轻度增加，在胞浆胞核中的分布也没有变化。HIF?1α的表达调控应表现在mRNA、蛋白、核定位和转录活化作用等多水平上。HIF?1α表达广泛，在所有检测的细胞和组织中HIF?1α和HIF?1β的mRNA都有

5、表达，但大多数实验证明，其mRNA的水平调节并不重要，推测低氧对HIF?1的调节主要发生在翻译和翻译后水平[9]。　　HIF?1α在人类的生理和病理生理过程中起重要作用，目前研究发现HIF?1α参与脑血管病、神经系统损伤、肿瘤、心肌缺血、肺动脉高压、子痫前期以及子宫内胎儿生长迟缓等病理生理过程。　　2脑损伤后HIF?1α在脑组织中的表达及其作用　　近年来，HIF?1α在中枢神经系统中的作用被不断认识，越来越多的研究表明，HIF?1α在脑缺氧缺血损伤中具有脑保护作用。Bemaudin等[10]在成龄小

6、鼠局灶性脑缺血前24h先给予常压低氧预处理，结果发现脑梗死面积与对照组相比减少约30%。在预低氧脑组织中，除了核内HIF?1α表达增高外，EPO和VEGF二者的mRNA和蛋白水平也均表达增高，提示HIF?1α在耐受脑缺血中可能发挥重要作用。Jones等[11]进一步研究发现，对新生大鼠缺氧预处理后，其脑组织HIF?1α和脯氨酸羟化酶?2(PHD?2)蛋白表达均增高，提示缺氧预处理后的脑保护作用可能是通过PHD?2抑制PHD的活化而增强HIF?1α表达，进而产生脑保护效应。Hamrick等[12]利用

7、去铁胺预处理，对大鼠缺氧缺血模型的研究发现，细胞死亡与对照组相比下降45%，而通过抗HIF?1α的转染，阻断HIF?1α的产生，这种保护作用则被下调，表明去铁胺通过铁鳌合作用和上调HIF?1α的表达共同起到脑保护作用。　　3脑损伤中HIF?1α的作用机制　　3.1促进脑缺血后血流动力学恢复脑缺血后，HIF?1α可以通过靶基因促进VEGF表达，进而促使新生血管生成，改善脑血流动力学，使脑缺血得以迅速恢复。HIF?1α是缺氧状态下血管生成的核心调控因子，通过影响其他生长因子的表达，而直接参与血管生成的全

8、过程[13，14]。①在血管生成启动阶段，可以通过合成NO使血管舒张、上调VEGF及配体的表达而使血管通透性增加;②在进展阶段，通过上调金属蛋白水解酶而降解细胞外基质，上调VEGF诱导血管内皮细胞迁移和增生，同时在血管生成素2的参与下，形成结节状或锥体状血管芽;③形成阶段，在VEGF、血管生成素1及整合素的作用下，单个血管芽生长变形形成血管腔，并与邻近血管芽相互吻合成血管网;④塑形和改建阶段，通过血小板衍生生长因子、血管生成素1等，使血管平滑肌或其他细胞迁移包绕新生血