trail及其受体在肿瘤细胞凋亡机制中的作用研究进展

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1、TRAIL及其受体在肿瘤细胞凋亡机制中的作用研究进展【摘要】TRAIL及其受体近几年在体内外实验中均显示出良好的抗肿瘤效应，且对正常组织细胞无毒性。本文对TRAIL及其受体结构、功能、凋亡通路以及调控进行综述，TRAIL治疗对肿瘤细胞具有选择性诱导凋亡作用，而对正常细胞无毒副作用，并且与其他治疗有相互协同作用，TRAIL及其受体有良好的诱导肿瘤细胞凋亡作用，在肿瘤治疗方面有重要价值。TRAIL的深入研究将使TRAIL的治疗前景更为光明。【关键词】TRAIL·肿瘤治疗·细胞凋亡·调控　　TNF相关的凋亡诱导配体(TNF-relat

2、edapoptosis-inducingligand,TRAIL）也称之为Apo2配体(Apo2lignd)，是一种TNF基因超家族成员。体内外实验均能靶向性地导致肿瘤细胞凋亡，而不会影响正常细胞的生长分化。传统的化学治疗、放射治疗以及其他治疗方法能使TRAIL抵抗细胞和肿瘤细胞凋亡。1　TRAIL及其受体结构　　人类TRAIL蛋白有281个氨基酸编码，其基因定位于3q26。TRAIL属于Ⅱ型跨膜蛋白质，其受体结合域羧基端突出细胞外。受体有5个，包括死亡受体4（deathreceptor4,DR4）、DR5、诱骗受体1（deco

3、yreceptor1，DcR1）、DcR2和可溶性受体（ostroprotegerin，OPG）。DR4和DR5有一个胞质死亡区域，能通过细胞膜传递TRAIL凋亡诱导活性，其他3个受体则没有功能性的死亡区域，因此它们也许与DcR3同属于诱骗受体［１］，与DR4和DR5竞争。OPG虽与TRAIL相关，但与TRAIL其他4个受体相比对TRAIL亲和力较弱。2　TRAIL的凋亡通路　　细胞凋亡的发生有2个主要通路。第1个通路是指胞外或胞质通路。胞外凋亡通路通过被FasL(CD95L)和TRAIL激活胞膜TNF受体超家族成员受体启动［２

4、］。随之形成Fas分子相关蛋白（Fas-assotiateddeathdormain,FADD）,促进半胱氨酸蛋白酶8（caspase8）和caspase10酶原激活，形成死亡诱导信号复合物（deathinducingsignalingplex,DISC）。caspase8激活导致细胞凋亡。第2个通路是胞内或线粒体通路，受Bcl-2蛋白家族中促凋亡因子（如Bax、Bak、Bok、Bid、Bim、Bad、Puma、Noxa等）和抗凋亡因子（包括Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1、Bcl-cl-1在肺癌TRAIL抵抗中起作用。c-

5、FLIP过度表达会抑制caspase8对死亡凋亡诱导信号复合体激活，同时Mcl-1表达使线粒体凋亡通路阻止。c-FLIP和Mcl-1表达增强都源于TRAIL抵抗细胞中Akt介导的这些蛋白的稳定。降低c-FLIP和Mcl-1表达可以减少获得性TRAIL抵抗。DR4和DR5具有保守的O-糖基化区，能促进配体诱导受体集结，DISC形成和caspase8的激活。O-糖基化酶可以提高TRAIL的凋亡敏感性［１１］。临床前期研究显示TRAIL在对广泛的实体与血液恶性肿瘤中与传统肿瘤治疗有协同作用［１２］。表明这种协同作用可能与通过胞内和胞外

6、caspase级联反应的激活相关。并且TRAIL可以克服肿瘤细胞对化学治疗的抵抗作用，甚至在p53缺失细胞中与化学治疗有协同凋亡作用［１３］。　　像Bcl-2和Bcl-xL的抗凋亡家族成员抑制由许多死亡受体介导的凋亡。缺氧和像生长因子的一些胞外活性因子可增强其表达活性。这些蛋白的过度表达通过干扰促凋亡因子Bax和Bad功能来防止线粒体因子的释放。Bax的缺失会导致明显的TRAIL诱导凋亡减少。在最新抗Bcl－2临床治疗中，反义oblimersen已经达到临床Ⅲ期研究。使慢性淋巴细胞白血病和复发黑色素瘤患者生存率大大提高。而对前列

7、腺癌、骨髓瘤和急性中幼粒细胞白血病却无明显疗效。Bcl-2拮抗剂如BH3拟态物AT-101、ABT-263、GX-15-070（obatoclax)已处于临床实验中，对肿瘤有抑制作用。TRAIL与一个BH3类Bcl-2抑制剂通过胞外及胞内通路协同作用于人前列腺癌细胞，从而诱导凋亡。此复合体与camptothecin共同作用能提高caspase8和Bid的活性［１4］。　　IAPs家族成员包括caspase－IAP1,caspase-IAP2,X染色体相联的IAP（XIAP)和生长素是caspases的潜在抑制物，能阻断TRAIL

8、诱导凋亡。IAPs结合caspase抑制凋亡功能，主要作用于caspase9、caspase3、caspase7，但不作用于caspase8。Smac/DIABLO结合IAP家族成员对抗它们的活性，释放它们结合的caspase。IAPs的调节降低或失活诱导自身凋