血友病诊治进展课件

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1、2021/6/301血友病诊断治疗进展22021/6/30血友病（hemophilia，HA）隐性遗传，男性发病，约1/3者为基因突变全球约40万血友病患者，我国有80000~120000名血友病X染色体连锁的先天性出血性疾病FⅧ/FⅨ基因突变导致水平缺乏所致血友病A型(FⅧ缺乏)为主，1/10000～1/5000血友病B型(FⅨ缺乏)1/30000～1/25000A型血友病比B型更常见，约占血友病总数的80%-85%定义特征类型32021/6/30自发性出血倾向，伴随终身，婴幼儿期容易出现瘀伤出血程度与凝血因子水平相一致负重关节、肌肉、口腔、皮肤黏膜或内脏的自发性出血外伤或手术时过量出

2、血临床表现轻型血友病没有外伤或手术时可以不出血2/3患者有家族出血史，检测到FⅧ或FⅨ水平缺乏合理的治疗提高了存活到65岁以上的病人数（国外）42021/6/30血友病常见出血部位关节出血口腔出血肌肉出血鼻出血52021/6/30关节畸形及血肿62021/6/30临床表现：肌肉萎缩（血友病关节）72021/6/30每年几次关节出血肿胀？出血部位？关节功能？82021/6/30人口学特征美国的血友病因科学合理治疗增加了存活到65岁以上的病人数治疗合并症长期关怀我国？关怀成本92021/6/30血友病严重程度与出血重型中间型轻型因子水平2-5%轻微损伤出血因子水平<2%特征是自发出血因子水

3、平5-40%严重损伤、外科手术侵入性检查时出血关节血肿每周约出血1-2次有关节受累每月可出血1次可以从不出血关节受累罕见102021/6/30血友病诊断家族史临床病史筛选血小板正常仅APTT延长确诊FⅧ/FⅨ水平降低除外其他疾病携带者和胎儿进行基因诊断就近医院，标本送检实验室诊断确定治疗方案类型，告知112021/6/30血友病A发病机制F8基因第1内含子内的Int1h-1序列，与基因外2个高度同源序列（Int1h-2、Int1h-3）之一发生染色体内的同源重组导致F8基因不能合成正常FⅧ122021/6/30血友病A发病机制FⅧ由位于X染色体长臂末端Xq28的F8基因编码合成基因缺陷每

4、个血友病A家系含基因缺失、插入和点突变等65%为单核苷酸突变内含子1倒位突变FⅧ合成障碍内含子22倒位突变2%~5％为重型45%～50%为重型FⅧ基因拷贝数变异：大片段缺失，见于3%~5%重型血友病A大片段重复，见于0.6%~0.7%血友病A内源性凝血活酶生成障碍出血132021/6/30血友病B发病机制FⅨ由位于X染色体Xq27的F9基因编码合成基因缺陷(类型复杂、无明显突变热点)FⅨ合成障碍内源性凝血活酶生成障碍出血142021/6/30血友病基因诊断方式直接基因诊断间接基因诊断152021/6/30血友病A直接基因诊断检测方法：Southern印迹法（Southernblot）长链

5、PCR（long-distancepolymerasechainreactionLD-PCR）反向PCR（inversepolymerasechainreactionI–PCR）改良后的LD-PCR双步PCR法，分别对Int1h-1与Int1h-2片段扩增分析F8基因拷贝数变异的检测外显子电泳条带缺失推测大片段缺失实时荧光定量PCR（real-timequantitativePCR）液相色谱多重PCR（liquidchromatography-quantitativemultiplexPCR）多重连接依赖的探针扩增技术（multiplexligation-dependentprobeam

6、plification）AccuCopy多重荧光竞争PCR162021/6/30血友病A直接基因诊断基因突变类型F8基因其他突变的检测——可发生在全部序列中至今已报道突变2,107种错义突变983种无义突变208种剪接位点突变158种小缺失突变357种大缺失突变255种插入突变146种直接核苷酸测序法是检测突变的“金标准”DNA测序法可在98%的患者中发现突变所在172021/6/30血友病A间接基因诊断限制性内切酶片段长度多态性（RFLP）PCR方法检测复等位基因—可用于产前诊断及携带者的诊断PCR方法检测短重复顺序（STR）多重荧光PCR法进行多态性遗传连锁分析：4个距F8基因1.5

7、Mb内STR位点2个F8基因内STR位点产前诊断加用性别位点——牙釉蛋白基因（amelogeningene，Amelo）182021/6/30血友病B直接基因诊断F9基因直接检测——直接核酸测序法F9基因拷贝数变异检测方法：Accu-Copy多重荧光竞争PCR法实时荧光定量PCR多重连接依赖的探针扩增技术192021/6/30血友病B间接基因诊断多重PCR多态性遗传连锁分析：西方人群在MseI、BamHⅠ、XmnⅠ、TaqⅠ、Mnl