药物性肝损害的诊断与治疗带图示

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1、药物性肝损害的诊断与治疗潍坊市中医院普外二科马晓东药物性肝损害的定义药物性肝损害（drug-inducedliverinjury,DILI）是指在药物使用过程中，由于药物或（和）其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物或（和）其代谢产物的过敏反应所致的疾病。DILI是常见的药物不良反应之一，约占所有药物不良反应的10%~15%。肝损害的评估标准及分型1）“肝损害”是在缺乏组织学检查依据的情况下，丙氨酸转氨酶（ALT）或结合胆红素（D-Bil）升高≥2倍正常值上限（ULN），或天冬氨酸转氨酶（AS

2、T）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素（T-Bil）均升高，且其中之一升高≥2ULN；2）若单纯AST、ALP或T-Bil升高≥2ULN，或1ULN＜ALT、AST、ALP、T-Bil＜2ULN（升高介于正常值上限的1~2倍之间），则称为“肝脏实验室检查异常”，不宜称为“肝损害”；肝损害的评估标准及分型3）肝损害的分型（ALT及ALP均以ULN的倍数表示）：①肝细胞性肝损害：ALT≥2ULN，并且ALT（ULN）/ALP（ULN）≥5；②胆汁淤积性肝损害：ALP≥2ULN，并且ALT（ULN）/AL

3、P（ULN）≤2；③混合性肝损害：ALT≥2ULN，ALP≥2ULN，并且2＜ALT（ULN）/ALP（ULN）＜5。该标准由国际医学科学组织委员会（CIOMS）于1990年制订一直沿用至今。药物性肝损害的诊断标准（1）有与DILI发病规律相一致的潜伏期，初次用药后出现肝损害的潜伏期一般在5~90天内，有特异质反应者潜伏期可＜5天，慢代谢药物（如胺碘酮）导致肝损害的潜伏期可＞90天；停药后出现肝细胞损害的潜伏期≤15天，出现胆汁淤积性肝损害的潜伏期≤30天。（2）停药后肝功能异常指标迅速恢复，血清

4、ALT峰值水平在8天内下降＞50%（高度提示），或30天内下降≥50%（提示）；胆汁淤积性的血清ALP或T-Bil峰值水平在180天内下降≥50%（提示）。药物性肝损害的诊断标准（3）排除其他病因或疾病所致肝损害（如酗酒，急性高血压，心脏病，病毒性肝炎，自身免疫性肝炎，病毒感染，胆道梗阻，怀孕及年龄因素等）。（4）再次用药反应阳性，有再次用药后肝损害复发史，肝酶（主要为ALT、ALP）活性水平升高至少＞2倍正常值上限。符合前3项的可确诊，如仅有2项符合，需再加上第4项，也可确诊为DILI。以上为2

5、006年中华医学会肝胆疾病协作组制定的《急性药物性肝损伤诊治建议（草案）》中最新标准。容易引起DILI的药物2003~2008年国内文献致DILI的药物种类注：▲包括中草（成）药及保健品；*包括甲状腺激素及抗甲状腺药物；△包括精神疾病用药。药物种类综合报道个案报道合计例数%例数%例数%抗结核药235927.75213167.80449038.56中药▲184821.7459318.87244120.97抗生素117613.84140.45119010.22解热镇痛药6317.42270.86658

6、5.65甲状腺药物*3614.252969.426575.64抗肿瘤药物5776.79591.886365.46神经系统用药△2963.48002962.54免疫抑制剂2432.8650.162482.13心血管疾病用药1601.88140.451741.49其他药物2983.5110.032992.57总计8500100314310011643100DILI的易患因素因素影响药物年龄＞60岁易患，病情重异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮儿童多见丙戊酸钠、水杨酸类性别女性多见氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因

7、、右丙氧芬男性多见阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤剂量血浓度与剂量有关某些草药部分与剂量有关抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林遗传家族史氟烷、苯妥英钠、磺胺类与HLA明显有关阿莫西林/克拉维酸线粒体缺陷丙戊酸钠酗酒肝毒性阈值降低，发生率增加，预后差对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤其他反应交叉过敏反应异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬肥胖增加发生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饥饿增加发生率对乙酰氨基酚肝病增加肝损伤甲氨喋呤糖尿病增加肝纤维化甲氨喋呤艾滋病过敏反应增加磺胺类肾功

8、能减退增加肝毒性、纤维化四环素、甲氨喋呤合并用药异烟肼、磺胺类对乙酰氨基酚肝移植增加血管毒性硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安DILI的发生机制DILI的机制可分为药物直接毒性（非免疫机制），代谢异常，过敏反应（免疫机制）3种。以上3种机制引发一相酶CYP、二相酶GSH、脂质过氧化及肝细胞受损，四个环节的反应。DILI的发生机制药物直接毒性：药物或其代谢产物直接损害肝脏，与药物剂量有关，具有可预测性，如氯丙嗪和异烟肼发生率为0.5%~2%。特异体质性：药物半抗原与肝细胞中特异蛋白质结合成为