炎症与胰岛素抵抗关系研究概况.doc

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1、炎症与胰岛素抵抗关系研究概况【关键词】炎症；胰岛素抵抗；综述胰岛素抵抗（insulinresistance,IR）是指胰岛素的外周组织及靶器官或靶组织，主要是肝脏、脂肪组织、骨骼肌对胰岛素的敏感性及反应性降低，致正常量的胰岛素产生的生物学效应低于正常水平。IR是2型糖尿病（type2diabetesmellitus,T2DM）发病中的主要环节，但形成IR的机制复杂，虽然进行了大量的研究，但至今其分子机制尚未完全阐明。近年来炎症学说备受关注，认为T2DM是一种自身免疫与慢性低度炎症性疾病，其中，炎症导致胰

2、岛素抵抗是关键因素。1炎症来源胰岛素抵抗是一种慢性非特异性炎症，这种炎症由先天免疫所介导，由炎症因子、免疫系统及脂肪组织所共同参与。目前，胰岛素抵抗所涉及的炎症因子主要包括：①炎症细胞：单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞等，还有近年来随着脂肪因子的不断被发现，认识到脂肪组织不仅是供能量贮存的器官，而且由于同巨噬细胞具有共同来源，也是一种炎症细胞。②细胞因子：TNF-α、IL-1、IL-6、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、蛋白纤溶酶原激活抑制物-1（PAI-1）、细胞间黏附因子等

3、。③急性反应蛋白：主要由肝细胞产生，如CRP、纤维蛋白原、血清淀粉样A蛋白、α-酸性糖蛋白等。④脂肪细胞因子：脂联素、抵抗素及瘦素等。2炎症与胰岛素抵抗的相关性TNF-α可由多种细胞如单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞及肥大细胞等产生、分泌，近来研究表明非免疫细胞如脂肪细胞、骨骼肌细胞也具有合成与分泌GTTNF-α的功能。TNF-α的生物学效应是通过与细胞膜上的受体结合后实现的，通常认为是由TNF-R1介导的。TNF-α在胰岛素抵抗形成具有重要作用。在肥胖与IR的啮齿动物模型中，脂肪组织中的T

4、NF-α水平是升高的。在饮食诱导加遗传性肥胖的小鼠模型中，其小鼠存在有TNF-α信号遗传缺陷，但能显著改善胰岛素受体（IR）信号转导能力，改善胰岛素敏感性[1]。以及在一些动物模型中，用可溶TNF-α受体中的TNF-α之后，发现可使胰岛素信号转导增强，从而提高胰岛素敏感性[2]。国内也有研究探讨了T2DM患者中TNF-α与胰岛素抵抗的关系，结果显示TNF-α水平在患者中明显升高，是胰岛素抵抗中的重要的危险因素之一，它能加重患者的胰岛素抵抗[3]。以下证据均证明了TNF-α与肥胖、IR及T2DM三者之间直

5、接相关。CRP为急性期反应蛋白，主要由肝细胞在前炎性细胞因子，如TNF-α、IL-1、IL-6等刺激下所分泌的炎症介质。研究认为在T2DM患者中，CRP呈低度的慢性炎症，并且是T2DM患者独立的危险因素[4]。同时在一项日本的前瞻性研究中，也证实了在排除多项混杂因素之后，随着hsCRP含量的增加，发生糖尿病的风险显著提高，可成为T2DM发生的预测因子[5]。6IL-6主要来源于单核细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、T细胞等，活化的单核细胞是其主要来源。脂肪细胞也可分泌，人体总IL-6的30%来自

6、脂肪组织，故肥胖产生的IL-6可明显增加。国内一项研究表明，在T2DM肥胖中，存在更严重的胰岛素抵抗，IL-6水平显著升高，IL-6与胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、BMI、颈动脉中层厚度（IMT）成正相关，在用TZDs治疗后，患者中胰岛素抵抗、IL-6水平明显改善，特别是在肥胖组中，说明了IL-6参与了T2DM胰岛素抵抗的发生[6]。李伟民[7]研究也证实了IL-6与胰岛素抵抗相关，并且在控制了BMI、体脂含量后，IL-6仍然于ISI相关。3胰岛素信号转导通路胰岛素与靶细胞的胰岛素受体结合导致受体激

7、活，然后启动细胞内的信号转导通路，产生一系列细胞内转导分子与酶促级联反应，将信号在胞内逐级传递并放大，最终将信号传至靶器官而产生一系列生物学效应。胰岛素信号传导通路主要有两条：A.IRS-1-PI3-K-PKB/Akt途径：①胰岛素与IR结合，激活IR的酪氨酸蛋白激酶（PTK）。②PTK除使IR自身磷酸化，还使胰岛素受体底物（IRS）酪氨酸残基磷酸化，主要为IRS-1，③IRS是一种接头蛋白，IRS磷酸化的酪氨酸残基可与胞内中含有肉瘤同源区段2（SH2）蛋白质结合，磷脂酰肌醇-3激酶（PI3-K）含有S

8、H2，与IRS-1结合后，PI3-K磷酸化。④PI3-K活化蛋白激酶B（PKB）或Ser/Thr蛋白激酶Akt，该途径主要是调节糖原、脂肪与蛋白质合成。B.经促分裂原活化蛋白激酶（Shc/Raf/MAPK）途径：胰岛素与IR结合，激活的PTK通过接头蛋白（如Shc和Grb2）与鸟苷酸交换因子SOS、Ras形成复合物，活化的Ras-GTP启动了Ras-Raf-MAPK途径，该通路主要与细胞的增殖分化相连。4炎症致胰岛素抵抗的分子机制IR或IR