mtss1——候选的肿瘤转移抑制基因

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1、MTSS1——候选的肿瘤转移抑制基因【关键词】MTSS1；MIM/MIMB；肿瘤转移；抑制基因；细胞骨架；文献综述肿瘤是目前危害人类健康的头号杀手。恶性肿瘤是威胁人类生命健康的主要疾病，其发病隐匿，死亡率高，但目前尚无彻底根治的有效方法。浸润和转移是恶性肿瘤的显著特征，瘤细胞脱落从原发灶侵入周围组织并向远处转移，是临床抗肿瘤治疗失败和患者死亡的主要原因，因此对恶性肿瘤侵袭和转移的研究成为目前肿瘤研究的关键所在。癌细胞浸润和转移过程极为复杂，大致可概括为以下过程:肿瘤血管的形成癌细胞从原发灶脱落与细胞外基质、基底膜发生黏附并降解穿越血管壁进入循环并到达远处部位在继发部位

2、不断增殖形成转移灶［1］。肿瘤转移抑制基因（tumormetastasissuppressorgene）是指能抑制自发以及大体上可见的肿瘤转移而对原发肿瘤生长无影响的一类基因，在转移性病灶中常通过甲基化或转录翻译后修饰等一系列机制表现为表达下调。肿瘤抑制基因发生基因突变后，在抑制肿瘤转移的同时还可影响原发肿瘤的生长。目前只有nm23、KAI1、KISS1、MKK4、BrMS1符合该定义标准，其中最为明确的是nm23和KAI113E。某些基因在动物模型能抑制肿瘤转移，但对原发肿瘤生长是否有影响仍不清楚，此类基因包括前列腺癌SseCK基因，黑色素瘤gelsolin、CD9、

3、CD63基因及结肠癌CSK(c．terminalSrekinase)基因［2］。科学家们一直致力于新的肿瘤转移抑制基因的探索。2002年Lee等[3]在转移的膀胱癌中发现MIM表达缺如，而在不转移的膀胱癌中有表达，所以Lee等认为它是一个候选的肿瘤转移抑制基因。然而后续的实验证明,MIM是一个能与Gactin和Factin结合的支架蛋白，参与细胞骨架的组装；还有报道显示MIM参与肝癌的发生发展。对于MIM是否真的参与肿瘤的转移抑制人们开始怀疑。现就MTSS1的发现、基因的信息、MTSS1的重要结构域及其功能、MTSS1的生物学功能和其在肿瘤中的研究等方面对这一基因在

4、肿瘤中的作用进行综述。1MTSS1的发现2002年Lee等［3］在研究膀胱癌的转移机制时，应用改良的mRNA差异展示（differentialdisplay）技术，分析了从低度恶性到转移的5种膀胱癌细胞系。在鉴别其基因表达的差异时，应用随机引物5′AAAGCTGCGG扩增RNA分离出一个316bp大小的cDNA，它在RT4、5637、HT1376、T24等膀胱癌细胞系中表达，而在转移的膀胱癌细胞系TccSuP中表达丧失。随后应用Northern印迹（NorthernBlot）分析方法验证了其在不同膀胱癌中的差异表达模式，因此将此基因命名为转移抑制基因——Missingi

5、n13Metastasis（MIM）。该基因在多种组织包括脾、胸腺、前列腺、睾丸、子宫、结肠和外周血等中具有广泛性的表达模式，但在具有转移能力的乳腺癌细胞系（SkBr3）或转移的膀胱癌细胞系(LNCaP,PC3)中均不表达。对其序列分析发现，这个基因与KIAA0429（GenBankaccession#NM014751）有100%的同源(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)，编码5.3kb的转录本（在睾丸组织中表达2.0kb的转录产物），NM014751核酸序列包含1068nt的开放阅读框（openreadingframe，OFR）,预测有

6、38KDa356aa大小的蛋白产物。蛋白同源性分析发现它含有1个prolinerich区和1个Gactin结合结构域WH2(thewikottaldrichsyndromeproteinhomology2motif)。WH2基序参与了Gactin的结合，Lee等认为MIM可能通过WH2结构域参与细胞骨架的组装，这可能引起肿瘤细胞转移与侵袭能力增加。进化上MIM在小鼠、秀丽线虫、果蝇中保守。2003年Mattila等［4］通过同源性比对分析发现鼠的MIM（mMIM)与人的MIM在氨基酸水平有96%的同源性，同时发现MIM在小鼠发育中的心脏、骨骼肌和中枢神经系

7、统有强表达，mMIM与肌动蛋白结合调控肌动蛋白纤维的组装。作者认为其他含有WH2结构域的蛋白（WASP、Scar、WIP/verprolin）参与肌动蛋白细胞骨架信号，因此他们认为MIM可能也是细胞骨架组装与细胞信号通路之间的桥梁。2003年Woodigs等［5］报道了一个759aa的蛋白质MIM13B，其C端有356aa与MIM一致，或者说MIM是MIMB小的变异体。鼠的MIM同源者mMIM定位在胞质中。MIMB和mMIM通过WH2结构域结合Gactin调控肌动蛋白的组装，MIM调控细胞骨架的动态可以参与细胞及细胞间基质相