mtss1——候选的肿瘤转移抑制基因

《mtss1——候选的肿瘤转移抑制基因》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、MTSS1——候选的肿瘤转移抑制基因癌细胞浸润和转移过程极为复杂，大致可概括为以下过程:肿瘤血管的形成癌细胞从原发灶脱落与细胞外基质、基底膜发生黏附并降解穿越血管壁进入循环并到达远处部位在继发部位不断增殖形成转移灶［1］。肿瘤转移抑制基因（tumormetastasissuppressorgene）是指能抑制自发以及大体上可见的肿瘤转移而对原发肿瘤生长无影响的一类基因，在转移性病灶中常通过甲基化或转录翻译后修饰等一系列机制表现为表达下调。肿瘤抑制基因发生基因突变后，在抑制肿瘤转移的同时还可影响原发肿瘤的生长。目前只有nm23、KAI1、KISS1、MKK4、BrMS1符合该定义标准，其

2、中最为明确的是nm23和KAI1E。某些基因在动物模型能抑制肿瘤转移，但对原发肿瘤生长是否有影响仍不清楚，此类基因包括前列腺癌SseCK基因，黑色素瘤gelsolin、CD9、CD63基因及结肠癌CSK(c．terminalSrekinase)基因［2］。科学家们一直致力于新的肿瘤转移抑制基因的探索。2002年Lee等[3]在转移的膀胱癌中发现MIM表达缺如，而在不转移的膀胱癌中有表达，所以Lee等认为它是一个候选的肿瘤转移抑制基因。然而后续的实验证明,MIM是一个能与Gactin和Factin结合的支架蛋白，参与细胞骨架的组装；还有报道显示MIM参与肝癌的发生发展。对于MIM是否

3、真的参与肿瘤的转移抑制人们开始怀疑。现就MTSS1的发现、基因的信息、MTSS1的重要结构域及其功能、MTSS1的生物学功能和其在肿瘤中的研究等方面对这一基因在肿瘤中的作用进行综述。1MTSS1的发现2002年Lee等［3］在研究膀胱癌的转移机制时，应用改良的mRNA差异展示（differentialdisplay）技术，分析了从低度恶性到转移的5种膀胱癌细胞系。在鉴别其基因表达的差异时，应用随机引物5′AAAGCTGCGG扩增RNA分离出一个316bp大小的cDNA，它在RT4、5637、HT1376、T24等膀胱癌细胞系中表达，而在转移的膀胱癌细胞系TccSuP中表达丧失。随后应用

4、Northern印迹（NorthernBlot）分析方法验证了其在不同膀胱癌中的差异表达模式，因此将此基因命名为转移抑制基因——MissinginMetastasis（MIM）。该基因在多种组织包括脾、胸腺、前列腺、睾丸、子宫、结肠和外周血等中具有广泛性的表达模式，但在具有转移能力的乳腺癌细胞系（SkBr3）或转移的膀胱癌细胞系(LNCaP,PC3)中均不表达。对其序列分析发现，这个基因与KIAA0429（GenBankaccession#NM014751）有100%的同源(.ncbi.nlm.nih.gov/)，编码5.3kb的转录本（在睾丸组织中表达2.0kb的转录产物），NM

5、014751核酸序列包含1068nt的开放阅读框（openreadingframe，OFR）,预测有38KDa356aa大小的蛋白产物。蛋白同源性分析发现它含有1个prolinerich区和1个Gactin结合结构域IM可能通过IM在小鼠、秀丽线虫、果蝇中保守。2003年Mattila等［4］通过同源性比对分析发现鼠的MIM（mMIM)与人的MIM在氨基酸水平有96%的同源性，同时发现MIM在小鼠发育中的心脏、骨骼肌和中枢神经系统有强表达，mMIM与肌动蛋白结合调控肌动蛋白纤维的组装。认为其他含有IM可能也是细胞骨架组装与细胞信号通路之间的桥梁。2003年IMB，其C端有3

6、56aa与MIM一致，或者说MIM是MIMB小的变异体。鼠的MIM同源者mMIM定位在胞质中。MIMB和mMIM通过IM调控细胞骨架的动态可以参与细胞及细胞间基质相互作用，这些都是对细胞侵袭和转移很重要的行为。由于当时研究膀胱癌的PCR引物和Northern探针不能将MIM和MIMB区分，所以MIM和MIMB分别对于膀胱癌的重要性并不是很清楚。2MTSS1基因MTSS1位于染色体8q24.1，编码5.3kb的转录本，最大变异体蛋白产物全长755aa。16～237aa是IMD［aconserveddomaincalledIRSp53（Insulinreceptortyrosine

7、kinasesubstratep53）/MIMdomain］。在NCBI是这样描述的：N端胰岛素受体酪氨酸激酶底物P53的螺旋结构，是进化上保守的Factin结合结构域，参与伪足的形成。258、261、272、315、316、526、569这7个位置的氨基酸为磷酸丝氨酸（phosphoserine）。727～744aa是D之间（图1）。图1MTSS1肽链各结构域位置图3蛋白结构域和功能目前已知MTSS1有3个结构域，包括D。P受体抑制子）异