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1、人类肿瘤与着丝粒蛋白F关系研究进展?766?中华实验外科杂志2007年6月第24卷第6期ChinJExpSurg,June2007,Vol24,No.6人类肿瘤与着丝粒蛋白F关系研究进展程宝春万经海动粒(kinetoehore)是着丝粒上的3层盘状结构,是有丝分裂和减数分裂中微管的附着点以及染色体分离的功能和结构基础.动粒正常结构的维持和功能的行使依赖于组成其各种元件结构的完整和功能的正常发挥.着丝粒蛋白F(CENP—F)是外层动粒蛋白之一,构成纺锤体微管附着点,与染色体的运动和分离密切相关,并在染色体一微管动力学作用以及纺锤体检验点信号传导中发挥重要功能.近年研究结果显示CENP—F是一
2、个多功能的动粒蛋白,在细胞有丝分裂和分化中发挥重要作用.然而遗憾的是,到目前为止CENP—F的真正功能并不了解.早期在CREST(Caleinosis,Raynaudphenomenon,Esophagealaysmo—tility,SclerodaetylyandTelangieetasia)综合征中发现CENP-F表达异常,近年发现CENP—F在人类肿瘤中高表达.用基因芯片研究证实其是"差示基因"一CENP—F表达水平的变化是肿瘤产生的表型.多种研究得出CENP.F是一种与细胞增殖相关并依赖于细胞周期的着丝粒蛋白,是一种细胞增殖的标志物.一,CENP—F的分子生物学早在1980年Mor
3、oi等偶然发现人类硬皮病患者血清中存在一系列抗着丝粒抗体,通过它们克隆出的蛋白,后来称之为动粒蛋白,从此拉开了人类研究动粒蛋白的序幕.到目前为止,已发现多种动粒蛋白,包括CENP—A,CENP—B,CENP—C,CENP—G,CENP—H,3173/2,CENP—E,CENP—F,BUB1和RanBP2等J.其中CENP—F是在1993年由Rattner等在人类自身免疫系统疾病患者的血清中发现的着丝粒蛋白.到1995年又有两个研究小组使用人类自身免疫血清并通过视网膜瘤(Rb)基因产物结合蛋白而鉴定出来的一个大分子着丝粒蛋白,除命名为CENP-F外,又称Mito一作者单位:230022合肥,
4、安徽医科大学第一附属医院神经外科sinL6J.CENP.F的本质是一种大分子核磷蛋白,基因定位于人类1q32一q41,编码3113个氨基酸,其羧基端含有两个内部重复序列(2094?2487AA,2889?3113AA)和一个核定位信号,还有一个由两个亮氨酸拉链构成的"核心区域"(2792—2887AA).缺失分析得出:重复序列与CENP.F动粒定位稳定性有关,而"核心区域"是CENP—F动粒定位的区域J.CENP.F相对分子质量有330KDJ,367KD[5],350KD[,400KD(可能,目前一般认为350KD.二,CENP—F在细胞周期中表达及定位CENP.F是细胞周期依赖性的动粒蛋
5、白,其表达和定位具有严格地细胞周期性,并按一定的时间,空间顺序组装到动粒上的,这也是区别于其他动粒蛋白的一个重要特征J.CENP—F在G1期不能检测到,从s期开始表达,到G2/M期达到表达最大量(峰值),然后当有丝分裂结束后则迅速降解.CENP—F的定位具有高度动态性.CENP—F是第一个被发现是核基质一部分的蛋白,也是第一个在G2晚期"前动粒"复合物检测到的动粒蛋白[sj.CENP—F在s期和早G2期核基质内均匀分布(细胞核蛋白),到晚G2期核膜破裂之前,CENP—F定位于核膜或核孔上.一旦核膜破裂,进入M期,CENP—F开始一系列的重新分布.即从有丝分裂前期开始CENP—F从核基质定位
6、到动粒上,直至中期.通过核酸酶消化研究,借助于电镜观察超微结构发现CENP—F定位于动粒外层,并且CENP—F动粒定位还依赖于CENP—I【9J,BUB1[to],RanBP2(和Sgtl[等动粒蛋白的定位.进入后期,CENP—F脱离动粒,并定位到纺锤体中心体区.到末期,CENP—F又与中间体及细胞内桥联系.不仅如此,,CENP—F还在纺锤体,星体等有丝分裂器上分布.CENP—F这种不同时期不同表达和定位/分离(重分布)与其自身法呢基化"和磷酸化/去磷酸化?综述?作用密切相关.三,CENP—F的功能动粒是一个庞大的多种蛋白组成的复合物,介导纺锤体微管和染色单体的相互作用,保证纺锤体微管俘获
7、染色单体并最终牵引其分配到两个子细胞中去,是完成细胞周期循环不可缺少的部分.组装动粒的不同蛋白是其结构和功能的基础.人类已经对某些动粒蛋白的结构和功能进行了一系列的研究,并取得了一定的结果,不同动粒蛋白不同时期不同定位发挥着不同功能.然而,对其中大部分动粒蛋白功能并不了解,包括CENP—F的真正功能到目前为止知之甚少.目前研究得出CENP—F是一个保守的动粒蛋白,和其他哺乳动物,如鸟的CMF1【】和鼠的LEK1(是同源体
