hdac抑制联合dna损伤药物增加化疗敏感性的机制研究

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1、第二军医大学博士学位论文HDAC抑制联合DNA损伤药物增加化疗敏感性的机制研究TheMechanismoftheSignificantlyEnhancedGenotoxicChemotherapeuticsforIncorporationofHDACInhibitoryMoietyandDNADamageAgents研究生姓名：刘传导师：王雅杰教授学科与专业：肿瘤学培养单位：第二军医大学长海医院肿瘤科二。一四年五月万方数据独创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果

2、。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：未卅人之日期：沙I￡手歹月力f)日学位论文版权使用授权声明本人完全了解第二军医大学有关保留、使用学位论文的规定，第二军医大学有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权第二军医大学可以将学位论文全文或部分内容编入《中国学位论文全文数据库》、《中国优秀博硕士学位论文

3、全文数据库》等数据库进行检索。可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者虢为／《冬聊酶I_日期：沙1q年妨砂b日日期：加I侔厂月彩日万方数据目录摘要日U百Abstract．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．缩略词表前言引言l第一部分HDAC抑制联合DNA损伤药物对细胞的杀伤作用的影响和内在的作用机制HDAC抑制剂与肿瘤治疗的研究进展前言9Arf-／。)中作用的影响日IJ吾

4、伤药物在鼠B淋巴细胞(E扯一Myc第三部分SAHA下调的DNA损伤修复通路中的基因表达抑制对DNA损材料与方法讨{仑2结果结果1讨论1第二部分HDAC抑制剂SAHA处理细胞后DNA损伤修复通路中基因mRNA水平的变化材料与方法前言l1刚舌材料与方法结果多日7K讨论参考文献小结综述4535lO斗27636271939719311453456432431117991万方数据参考文献在读期间第一作者发表论文04致谢069911万方数据HDAC抑制联合DNA损伤药物增加化疗敏感性的机制研究摘要研究背景肿瘤是威胁人类健康最

5、主要的疾病之一，肿瘤的治疗主要包括手术治疗、化学治疗、放射治疗和生物治疗。根据结构和作用机制，化疗药物可以分很多种，其中细胞毒药物可以引起DNA损伤，是化疗药重要的分支，主要通过攻击细胞DNA，形成双链损伤，最终引起细胞死亡，尽管细胞毒药物具有很强的细胞杀伤能力，细胞本身可以通过多种机制去修复这些损伤，当损伤被修复后药物对细胞的杀伤能力减弱，肿瘤细胞得以存活，影响化疗疗效甚至使化疗失败，提高这些化疗药的疗效是我们目前需要解决的问题。表观遗传学通过调节转录后与DNA相关的蛋白复合物而改变基因的表达，此过程不伴随着D

6、NA序列的改变，转录后调节领域研究最多是乙酰化和去乙酰化，这2个过程主要通过2种具有相反作用的酶调节：组蛋白乙酰化酶和组蛋白去乙酰化酶，组蛋白去乙酰化酶参与DNA修复通路，可以调节基因的表达，表观遗传学改变对机体的生长和发育有着重要的作用，在肿瘤的发生、发展过程中也具有重要的影响作用。鉴于DNA损伤药物在肿瘤治疗过程中容易产生耐药和HDAC抑制在肿瘤的发生发展过程中的重要作用，本课题研究了HDAC抑制联合DNA损伤药物在肿瘤治疗过程中的作用，并对相关作用机制进行探讨。第一部分HDAC抑制联合DNA损伤药物对细胞的

7、杀伤作用的影响和内在的作用机制目的：通过MTT检测新合成的NLl01和苯达莫司汀对细胞增殖的影响，并对NLl01具体作用机制进行研究。方法：分别用NLl01和苯达莫司汀处理KM3和8226细胞系，利用MTT法检测对细胞增殖的影响和Western．blot检测凋亡相关的yI-12AX。另外检测NLl01处理细结果：与苯达莫司汀相比，NLl01能显著提高对细胞的杀伤能力，并通过检测发现NLl01和HDAC抑制剂SAHA具有类似的作用，细胞经过NLl01处理后，NLl01结论：NLl01具有和苯达莫司汀相似的细胞毒作用

8、，同时还具有抑制HDAC的万方数据第二军医大学博士学位论文第二部分HDAC抑制剂sAHA处理细胞后DNA损伤修复通路中基因mRNA水平的变化目的：通过real．timePCR检测HDAC抑制剂SAHA处理细胞后参与修复苯达莫司汀引起细胞损伤的通路中基因mRNA表达情况，进一步验证这些表达和以往研究报道是否一致。方法：用一定浓度的SAHA处理Hela细胞，DMSO溶剂作为空