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1、1，3-丙二醇盐酸盐的合成工艺改进第16卷第1期2006年2月总69期中国药物化学杂志ChineseJournalofMedicinalChemistryVo1.16No.1P.33Fleb.2OO6Sum69文章编号:1005—0108(2006}01—0033—042.氨基.2.[2.(4.正辛基苯基)乙基].1,31丙二醇盐酸盐的合成工艺改进郭长彬,蔡哲峰,冯君,邓伟,蒋毅,陆颖,郭宗儒(中国医学科学院中国协和医科大学药物研究所,北京100050)摘要:目的合成新型免疫抑制剂2一氨基2一[2一(4一正辛基苯基)乙基]一1,3-丙二醇盐酸盐(FTY一720).方法
2、以苯和正辛酰氯为起始原料,经傅克酰基化,还原,酰化,缩合,还原羰基,还原酯基,去乙酰化和成盐反应得到目的化合物FTY一720,总收率为12.0%.结果与结论目标化合物的结构经H—NMR,IR和MS确证.中间体的H—NMR谱和mp值与文献值相符.该合成路线成本低廉.操作简单.关键词:药物化学;工艺改进;化学合成;FTY一720;免疫抑制剂中图分类号:R914.5文献标识码:AImprovedsynthesisof2-amino.2.[2.(4.octylpheny1)ethy1].1,3-propanediolhydrochlorideGUOChang—bin,CAIZ
3、he—feng,FENGJun,DENGWei,JIANGYi,LUYing,GUOZong—ru(InstituteofMateriaMedica,ChineseAcademyofMedicalScience&PekingUnionMedicalCollege,Beijing100050,China)Abstract:AimTosynthesizetheimmunosuppressant2一amino-2一[2一(4octylpheny1)ethy1]一1,3一propanediolhydrochloride(FTY一720).MethodsFTY-720w
4、assynthesizedvia9stepsusingbenzeneasstartingmaterialandtotalyieldwas12%.ResultsandconclusionTheH—NMR.IRandMSdataoftheintermediatesandthetargetcompoundareidenticaltothatofliterature.Thisimprovedsyntheticrouteissimpler.moreeffi—cientandconvenient.Keywords:medicina1chemistry;processimprove
5、ment;chemicalsynthesis;FTY一720;immunosuppressantFTY一720是由日本三菱制药公司研发的免疫抑制剂,主要应用于器官移植领域,目前正处于Ⅲ期临床研究.FTY一720具有完全不同的免疫抑制机制,可改变淋巴细胞的归向,改变ICAM一1的合成及表达,可能通过改变Bc1.2/Bax的比值诱导淋巴细胞凋亡.它与多种免疫抑制剂(CsA,RAPA)有良好的协同作用,有很高的生物利用O度,且药物不良反应少,极具临床应用前景l1].文献[2～4]报道的FTY一720的合成方法,反应的起始原料不易得到,而且收率不高.本研究组以苯和正辛酰氯为起
6、始原料,经傅克酰基化,还原,酰化,缩合,还原羰基,酯基还原,去乙酰化,成盐等9步反应合成终产物FTY一720.该方法成本低,操作简便,适宜工业化生产,合成路线见图1.dielhyli:ncglycMCH.sHl7/,llAICI3,CH~CI7收稿日期:2005—10—2O作者简介:郭长彬(1968一),男(汉族),河北曲周人,博士,从事药物化学研究;郭宗儒(1938一),男(汉族),河-ILt定人,研究员,博士生导师,主要从事药物分子设计与合成研究,Tel:(010)63165249,E—mail:zrguo@imm.ae.cno中国药物化学杂志第l6卷,z'Cs
7、H.CsH3.人9qOOEtcrdi.fhyIefamid.I.f..CsHl7—,75—L—i—O——H——,—M——e+O——H.-n-C8HI7468Figure1ThesyntheticrouteofFTY-7201实验部分熔点用Yanaco显微熔点仪测定,温度未校正.核磁共振仪为VarianMercury300型,TMS为内标.柱色谱用硅胶H或50～75肛m硅胶,薄层色谱用硅胶GF254均为青岛海洋化工厂产品.实验所用试剂为化学纯或分析纯,所用石油醚的沸点均为60～9O℃.1.1正辛酰苯(1)的合成在500mL三颈瓶中加入43g(49.4
