flavopiridol合成工艺的改进

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1、Flavopiridol合成工艺的改进【摘要】目的:改进Flavopiridol的合成工艺。方法:以1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基)-1,2,3,6-四氢吡啶为原料,利用Dalton反应制得环氧,而后经AlH3还原制得Flavopiridol的关键中间体3-哌啶醇,后经拆分、酰化、选择性脱甲基、羟醛缩合、查尔酮氧化关环、脱甲基制得Flavopiridol。结果:目标化合物经1H-NMR、质谱确证;总收率为11.8%,比文献报道的收率提高4.8%。结论:改进后的方法不仅条件温和、反应的立体选择性大为提高,而且操作简单

2、。【关键词】Dalton反应;AlH3还原;查尔酮路线AbstractObjective:Toimprovethesynthetictechnologyofflavopiridol.Methods:Daltonreactionwasemployedtoproducethesynthesisofexpoxidefrom1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine,thenkeyintermediateofflavopiridol-piperid

3、olwasgotbymeansofAlH3reductionofexpoxide.finally,flavopiridolwaspreparedviaacylation,selectivedemethylation,adolconsendation,chalconeclosure,demethylation.Results:Thestructureoftargetcompoundwasconfirmedby1H-NMR,MSandtheoverallyieldwas11.8%.Comparedwiththatreport

4、edintheliterature,theoverallyieldwasincreasedby4.8%.Conclusion:8Thissyntheticprocessissuitableforthepreparationofmultigramquantitiesbyitsconvenientoperation,mildreactionconditionsandhigherstereoselectivity.Thismethodhasnotbeenreportedathome.KeywordsDaltonreaction

5、;AlH3reduction;Chalconeroute细胞周期蛋白依赖激酶(CDKs)是一类依赖cylin的丝/苏氨酸蛋白激酶,在细胞周期的调控中起重要作用,由于其功能失调和肿瘤发生之间的密切关系已使其抑制剂的研究成为目前抗肿瘤药物研究与开发的热点之一[1]。Flavopiridol是第一个进入临床试验的CDK抑制剂,化学结构为黄酮,最初来源于一种印度植物rohitukin,目前已可人工合成[2-3]。研究表明Flavopiridol对包括肺癌、乳腺癌等的多种肿瘤细胞系均具有抗肿瘤活性,而且可以抑制异种嫁接模型中肿瘤的

6、生长。1合成路线有关Flavopiridol的合成,仅在几篇专利文献中有报道[4],主要步骤以图1为例说明:将②经硼氢化-氧化反应制得反式醇,该醇经swern氧化得到相应的酮,用硼氢化钠还原上述酮后得到顺式醇和反式醇的混合物,用重结晶法分离出顺式醇中间体④8,拆分后经过量BF3-OEt催化、醋酐酰化同时脱去乙酰基邻位甲氧基的甲基得到中间体酚⑤,以该酚为原料,专利都采用β-二酮法制得甲氧黄酮,其中β-二酮法又包括Allan-Robinson缩合以及Baker-Venkataraman重排[5],甲氧黄酮用盐酸吡啶法脱去甲基

7、后制得Flavopiridol。本文作者以②为原料,在查阅相关文献的基础上[6],将中间体④的合成作了改进,方法如下:首先采用Dalton反应制得环氧③,而后利用氢化铝还原环氧③后接着用锌粉-甲醇脱溴即制得中间体④,与前面所述专利文献的方法相比,改进后的工艺不仅使反应产率提高(氢化铝还原时具有立体选择性,直接得到顺式醇),而且反应条件温和(Swern氧化要求超低温条件),操作简单。与此同时,我们尝试用查尔酮路线完成了Flavopiridol的关环反应。Flavopiridol合成路线见图1。  2实验部分熔点用RY-1熔

8、点仪测定(温度未经校正)。核磁共振谱用Brukeradvance400,API4000型质谱仪核磁共振仪测定。所用试剂均为分析纯。2.11-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基)-1,2,3,6-四氢吡啶(2)的合成方法见参考文献[4],m.p118~120℃(文献为118~122℃),改用石油醚:乙酸乙酯(10∶1)重

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