雷诺嗪的合成工艺改进

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1、雷诺嗪的合成工艺改进摘要　目的:对抗心绞痛药雷诺嗪现有合成工艺进行改进。方法:以2,6-二甲基苯胺为起始原料,经过酰化、缩合、环加成、成盐等4步反应合成产品雷诺嗪。结果:产品总收率为51.9%,其化学结构经1HNMR、MS、IR确证,HPLC法检测纯度达到99.2%。结论:该工艺反应条件温和,收率较高,操作简便,易于工业化生产。关键词　雷诺嗪;合成;工艺改进雷诺嗪(Ranolazine),化学名为(±)-1-[3-(2-甲氧苯氧基)-2-羟丙基]-4-[N-(2,6-二甲苯基)氨甲酰甲基]哌嗪,由美国Syntex公司研制的脂肪酸氧化酶抑

2、制剂类抗心绞痛药[1],雷诺嗪药理作用是通过抑制脂肪酸的氧化来提高葡萄糖的氧化率,从而优化心肌能量代谢作用降低心脏能耗,临床应用主要有抗心绞痛、抗心力衰竭、抗心律失常和心肌保护。1　合成路线设计雷诺嗪的合成主要有两条路线[2,3]。路线1(见图1):以2,6-二甲基苯胺与氧乙酰氧发生酰化反应,得2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺(1);以愈创木酚与环氧氯丙烷缩合反应得1-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-环氧丙烷(3),再经哌嗪取代,环氧基开环,产物(5)与(1)缩合、成盐,得雷诺嗪。路线2(见图2):将化合物(1)与哌嗪进行缩合,缩合

3、产物[(2,6-二甲苯基)氨甲酰基甲基]哌嗪(2)再与1-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-环氧丙烷(3)进行环加成反应,成盐,得产品雷诺嗪。通过实验比较发现,制备终产品雷诺嗪最终的两个中间体(路线1中(1)和(5),路线2的中(2)和(3))的纯度对其的质量有较大影响,如果上述中间体的纯度不佳将影响雷诺嗪的纯度,产品需经柱层析或重结晶等手段进一步纯化,给制备带来不便。路线2中间体(2)、(3)可以分别使用重结晶和蒸馏的手段对杂质进行很好的控制,合成雷诺嗪不需要进一步纯化就可以使纯度达到99%以上,反应操作简便。而路线1所需中间体(1)和(

4、5)的纯化比较困难,得到的产品纯度只有98%,需要再纯化,操作较繁。因此选择路线2作为合成路线,并对其关键步骤进行工艺改进,改进后反应条件温和,总收率较高。2　实验仪器WC-1型显微熔点仪,温度未经校正;NicoletImpact410型红外光谱仪(溴化钾压片);BrukerDMX-500型核磁共振仪(TMS为内标);ShimadzuGC-MS/QP5050A仪。3　实验方法3·1　N-(2,6-二甲基苯基)氯乙酰胺(1)的制备在100mL三颈瓶中,加入2,6-二甲基苯胺6·1g(0·05mol),乙酸乙酯10mL,1·0mol·L-1

5、碳酸氢钠50mL,室温搅拌,滴加2-氯乙酰氯7·3g(0·065mol),滴毕反应1·5h,有白色固体析出,过滤,真空干燥,得白色固体N-(2,6-二甲基苯基)氯乙酰胺(1)9·2g,收率93·2%,mp145~147·5℃。3·2　[(2,6-二甲基苯基)氨甲酰基甲基]哌嗪(2)的制备在100mL三颈瓶中,加入无水哌嗪10·3g(0·06mol)和乙腈30mL,搅拌,加热至60℃,滴加N-(2,6-二甲基)苯基氯乙酰胺(1)7·90g(0·02mol)与30mL乙腈配成的溶液,滴加完毕后,60℃搅拌反应3h。减压浓缩,得淡黄色油状物,

6、加入二氯甲烷和水,分液,水层用二氯甲烷提取,合并有机层,水洗,无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,乙醚重结晶,得白色晶体[(2,6-二甲基苯基)氨甲酰基甲基]哌嗪(2)7·40g,收率74·8%,mp110~111·5℃。3·3　1-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-环氧丙烷(3)的制备在250mL三颈瓶中,搅拌加入47·1g(0·38mol)愈创木酚,4·0mol·L-1氢氧化钠100mL(0·36mol),二氧六环90mL,冷至室温后加入四正丁基溴化铵1·0g,滴加环氧氯丙烷52·8g(0·57mol),滴完后,加热至50℃反应2h。分出有机层

7、,无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,得浅黄色液体,减压蒸馏,收集92~96℃/6mmHg的馏分,得无色透明液体1-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-环氧丙烷(3)60·0g,收率87·6%。3·4　雷诺嗪(4)的制备在150mL茄形瓶中,加入[(2,6-二甲基苯基)氨甲酰基甲基]哌嗪(2)2·47g(0·01mol),异丙醇20mL,甲苯40mL,室温搅拌,固体溶解后加入1-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-环氧丙烷(3)2·16g(0·012mol),加热回流反应2h。减压浓缩,残余物加入丙酮溶解,冰浴冷却,滴加饱和的盐酸甲醇溶液2·5mL,析出白

8、色固体,抽滤、干燥,得白色固体雷诺嗪盐酸盐(4)3·63g,收率85·0%,mp223·5~225℃,纯度99·2%(HPLC法)。4　波谱鉴定IR(KBr,cm-1):3390(O-H),3174(N-H