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1、Flavopiridol合成工艺的改进【关键词】Dalton反应；AlH3还原；查尔酮路线AbstractObjective:Toimprovethesynthetictechnologyofflavopiridol.Methods:Daltonreactionployedtoproducethesynthesisofexpoxidefrom1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine,thenkeyintermediateofflavopiri
2、dol-piperidoleansofAlH3reductionofexpoxide.finally,flavopiridolethylation,adolconsendation,chalconeclosure,demethylation.Results:Thestructureoftargetpoundedby1H-NMR,MSandtheoverallyieldultigramquantitiesbyitsconvenientoperation,mildreactionconditionsandhigherstereo
3、selectivity.Thismethodhasnotbeenreportedathome.Keyan重排[5],甲氧黄酮用盐酸吡啶法脱去甲基后制得Flavopiridol。本文以②为原料，在查阅相关文献的基础上[6]，将中间体④的合成作了改进,方法如下:首先采用Dalton反应制得环氧③，而后利用氢化铝还原环氧③后接着用锌粉-甲醇脱溴即制得中间体④，与前面所述专利文献的方法相比，改进后的工艺不仅使反应产率提高（氢化铝还原时具有立体选择性，直接得到顺式醇），而且反应条件温和（S.p118～120℃(文献为118～122℃)
4、,改用石油醚:乙酸乙酯(10∶1)重结晶比文献单纯用石油醚效果好。1HNMR(CDCl3)：6.13(2H,s),5.55(1H,m),3.81(3H,s),3.75(3H,s),3.11(2H,m),2.65(2H,m),2.36(3H,s),2.34(2H,m)。2.26-(3-溴-2,4,6-三甲氧苯基)-3-甲基-7-氧杂-3-氮杂-双环(4,1,0)庚烷(3)的合成取10g②(0.038mol),加入55mLDMSO后,将此混悬液冷却至15℃,于20℃加入15mL去离子水,混合物冷却至5±1℃,加入3.5mLCF3
5、COOH后,于5±1℃搅拌15分钟。在5±1℃,将8.5gNBS(0.095mol)加入上述溶液中,并于此温度将混合物搅拌90分钟,而后加入0.25gNa2S2O5,以除去未反应的NBS。滴加5mL30%NaOH到前面的溶液中,将此混合物于5±1℃搅拌15分钟,再加15mL30%NaOH后继续搅拌90分钟。将此反应混合物倒入100mL去离子水并于7～10℃搅拌1小时,抽滤,并用去离子水洗涤,干燥得10.6g化合物③,收率为81.0%，m.p133～134℃。1HNMR(CDCl3)：δ6.29(1H,s),3.95(3H,s
6、),3.89(3H,s),3.87(3H,s),3.34(1H,s),3.02-3.05(1H,m),2.81-2.84(1H,m),2.49-2.54(1H,m),2.37-2.40(1H,m),2.28-2.31(3H,s),1.96-2.01(2H,m)。2.3(-)-(3R,4S)-1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基）哌啶-3-醇(4)的合成在20℃,将3g四氢铝锂(0.080mol)加入50mL四氢呋喃中,于25℃将此混悬液搅拌4小时后静置20小时,在0±1℃搅拌下,加2.7g无水氯化铝,之后将温度升高到20
7、℃,将混合物搅拌15分钟即得还原剂AlH3。将上述AlH3/THF混悬液冷却到0±1℃,并于此温度加10g③(0.028mol)和60mLTHF,混合物搅拌2小时后缓慢加入100mL5%NaOH继续搅拌1小时后温度升高到20℃,将所得到的胶胨状物过滤,滤液在减压蒸馏下浓缩至原体积一半,将150mL甲醇加入上述溶液中，在搅拌此混合液的同时加入35mL50%KOH，而后加入10g锌粉,混合物回流16小时后冷却到20℃，抽滤并用10mL无水甲醇洗涤，滤液和洗涤液合并后减压浓缩，加入100mL去离子水并冷却到0℃，搅拌1小时，抽滤，
8、用10mL去离子水洗涤，干燥得6.0g化合物④,收率为76.0%,m.p122～123℃(Ref:124～125℃)。1HNMR(CDCl3)：δ6.16(2H,s),3.80-3.84(9H,s),3.35-3.39(1H,m),2.96-3.01(2H,m),2.87-2.90(1H,
