盐酸阿夫唑嗪的合成工艺研究

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1、第40卷第3期精细化工中间体Vol.40No.32010年6月FINECHEMICALINTERMEDIATESJUNE2010!!!!!!!!!!!!!医药及中间体!!!!!!!!!!!!!盐酸阿夫唑嗪的合成工艺研究*徐静，何湛，宋宏锐（沈阳药科大学制药工程学院，辽宁沈阳110016）摘要：以6，7-二甲氧基-2，4-（1H，3H）-喹唑啉二酮为原料，改进氯代、氨解的条件，制备了中间体2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉（4）；以化合物4、2-四氢呋喃甲酸和3-氯丙胺为原料，优化缚酸剂及其1加入方式，制得目标产物盐酸阿夫唑嗪（1），

2、总收率达到36.84%。目标化合物的结构经GC-MS、HNMR确证。该工艺路线采用低成本原料，简单可行，适合于工业化生产。关键词：盐酸阿夫唑嗪；良性前列腺增生；合成工艺+中图分类号：R971.94文献标志码：A文章编号：1009-9212（2010）03-0040-04ImprovedSynthesisofAlfuzosinHydrochloride*XUJing，HEZhan，SONGHong-rui（SchoolofPharmaceuticalEngineering，ShenyangPharmaceuticalUniversity，S

3、henyang110016，China）Abstract：Alfuzosinhydrochloridewassynthesizedstartingfrom6，7-dimethoxyquinazoline-2，4-（1H，3H）-dioneviaintermediate2-chloro-4-amino-6，7-dimethoxyquinazolineinanoverallyieldof36.84%.Thestructure1ofthetargetcompoundwascharacterizedwithGC-MSandHNMR.Keyword

4、s：alfuzosinhydrochloride；benignprostatic；processimprovement［1-2］1前言啉二酮为原料经氯化、氨解得到4的2步反应，盐酸阿夫唑嗪（alfuzosinhydrochloride），化学因此笔者考察了这2步的工艺，优化了氯代、氨［2］名为N-［3-［（4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基）解的条件，总收率为76.68%（文献值：收率甲基氨基］丙基］-2-四氢呋喃甲酰胺盐酸盐，是一56%）。种α-肾上腺素受体拮抗剂，由德国Beiersdorf公司其次，以4为原料合成目标物主要有以下

5、3开发，1988年于法国上市。2000年，法国Sanofi-条路线：路线一是将4与3-甲氨基丙腈反应，Synthélabo公司应用SkyePharma公司的口服控释还原氰基后与2-四氢呋喃甲酸缩合得到目标化［2-5］Geomatrix技术，生产了每日只需服用1次的阿夫合物；路线二是先将2-四氢呋喃甲酸与N-甲唑嗪缓释片剂，首次在欧洲（丹麦、法国、荷兰、基-1，3-丙二胺缩合得到有机胺化合物，再与4反［6-8］瑞士）获准上市。2003年，该药物在美国也取得应制得目标化合物；路线三是用2-四氢呋喃甲［9］许可证，获准上市。酰氯与3-卤代丙胺缩

6、合再与甲胺反应，最后与4有关盐酸阿夫唑嗪（1）的合成方法，文献已有缩合制得目标化合物。其中，路线三既革除了氰较多报道，其共同点在于以2-氯-4-氨基-6，7-二基还原这一步，又避免了使用N-甲基-1，3-丙二甲氧基喹唑啉（4）作为关键中间体来合成目标化合胺所带来的副产物，使制备方法简化，反应条件物。研究发现有关合成4的文献报道中，对收率温和，后处理简单。因此选用路线三，并对其进有影响的是以6，7-二甲氧基-2，4-（1H，3H）-喹唑行了改进。作者简介：徐静（1984-），女，四川达州人，硕士研究生，主要从事合成药物及生物活性研究。（E-

7、mail：tulipxj001@126.com）联系人：宋宏锐（1956-），男，辽宁桓仁人，教授，博士，博士生导师，主要从事合成药物及生物活性研究。（E-mail：hongruisong@163.com）收稿日期：2010-04-29第3期徐静，等：盐酸阿夫唑嗪的合成工艺研究41改进后的路线，避免了高温反应2-四氢呋喃苯胺，约8min滴加完毕。室温搅拌约30min后，甲酸被氧化及甲胺气体挥发等因素所造成的原料不加热，回流4h。蒸除三氯氧磷至粘稠状，将残留充分；缚酸剂以溶液形式分次加入，促进反应向正物趁热倾入1000mL冰水中，过滤，干燥

8、，得方向进行，提高了收率。黄棕色粗品。用乙醇重结晶，得22.13g淡黄色［2］固体3，收率85.10%，m.p.174~175℃（文献值：2实验部分收率80.0%，m.p.174~176℃）；