微生物在药物开发中的应用

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1、微生物在药物开发中的应用胡海峰,朱宝泉上海医药工业研究院生物制药部,上海200040【摘要】微生物在药物的开发中具有十分重要的作用,主要表现在微生物(细菌,放线菌,真菌等)的次级代谢产物具有结构多样性,活性广泛性和临床有效性,其中许多化合物或其衍生物已经成为临床治疗多种疾病的药物;微生物产生的酶具有反应条件温和,立体选择性强和效率高的优点,也成功地应用于甾体药物和手性药物的合成中,部分酶蛋白也直接成为治疗药物微生物对药物开发的贡献巨大,仍然值得进一步发掘其潜力【关键词】微生物药物;酶;生物转化【中图分类号】TQ460.38【文献标识码】

2、A【文章编号】1672—3651(2006)【)3—0168.04微生物是与人类关系密切的一类微小生物体,具有种类的多样性和功能的复杂性,一些能够引起人类的多种疾病(称之为病原微生物),一些则对人体无害且有益(如肠道内生菌).在药物的研发中,某些微生物发挥了十分重要的作用,特别是微生物药物,主要由微生物完成药物的全合成,具有条件温和,环境污染小和易工业化放大生产等优点.本文主要介绍上海医药工业研究院生物制药部近年来在药物研发中与微生物应用有关的研究方法和实例,对微生物在药物开发中的应用进行展望.1微生物药物的开发微生物药物的研发主要包括

3、两个方面,一方面指微生物新药的研发(创新药物),另一方面为微生物仿制药的研发(仿制药物).尽管创新药物研究价值和意义巨大,但其高风险,高投入和长周期阻碍了全面开展的可能性;仿制药不仅在发展中国家具有现实可行性,在发达国家仍然存在以仿制药研发为特色的制药企业.作者认为两者应该共存和协调发展,在不同的发展阶段,侧重点有所不同.结合本院的实际介绍两个方面的研究.1.1微生物新药]微生物新药的研究在上海医药工业研究院开【收稿日期】2006.05.08【基金项目】上海医药工业研究院创新基金【通讯作者】胡海峰:研究员,上海医药工业研究院生物制药部副

4、主任,Tel:021.6289726,E-mail:hai~ngyahoo,COInl68Ch.,NatMedMav2006Vol,4No,3展了几十年,研究工作包括:分离大量土壤和海洋微生物菌株(约5万株),先后使用十几个模型筛选活性菌株(几百株),分离与鉴定一些活性化合物(4个以上新化合物),发表几十篇相关文章.在此研究方面,先后与日本麒麟啤酒公司合作开展抗肿瘤和免疫抑制活性药物的筛选,与辉瑞制药研究所开展高温放线菌的筛选,与日本东京微生物化学研究所开展长期的微生物天然产物研究.伴随着中国的体制改革,市场化的趋势进一步加强,微生物新

5、药的研究受到挑战,不得不寻找新的发展方向以维持生存.食用真菌多糖的发酵开发具有方向明确,风险较小的特点,希望获得一些创新药物.本实验室发现了一些微生物天然产物,其中SIPI一20-2化合物为新结构化合物,具有中等强度的免疫抑制活性;化合物SIPI一100-2表现出较强的抗肿瘤活性,结构已经报道;化合物SIPI一1140-8(QuinomycinC)和10(QuinomycinA)表现出强的抗MRSA(甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌)活性,文献报道其抗肿瘤活性和毒性偏大;化合物SIPI一763—1I(toyocamycin)为核苷类抗生素,具

6、有抗真菌活性;化合物SIPI一8915表现出强的免疫抑制活性,比环孢菌素A活性强,但毒性偏大,没有开发的价值(图1).在现有的条件下,开展真菌多糖的研究十分必要,特别是临床上使用的药用真菌.本实验室与中药研究室合作开展紫灵芝发酵抗肿瘤活性部位的筛选,取得较好成绩,发现一种紫灵芝发酵的胞内多糖具有比灵芝固本散药品更强的抗肿瘤活彳脚天然物2006年5月第4卷第3期性,目前正在进行新药开发.利用微生物技术开发药用真菌多糖不仅可以选育菌种,还可以优化发酵工艺,达到活性的最佳化;与人工栽培相比,具有利于产业化和重现性好的优点.暾M.图1几个化合物

7、的结构式1.2微生物仿制药微生物仿制药的研发已经成为发展中国家药物研发的重点,尽管我国在"十一五"规划中强调创新药物,但有限的投入和市场化机制仍然制约创新药物的发展,仿制药研发仍然具有较大的市场需求.本院在仿制药研发方面取得较好成绩,近几年先后开发成功的微生物药物有:免疫抑制剂——麦考酚酸酯,雷帕霉素和他克莫司,抗感染药物——万古霉素,杆菌肽锌和那他霉素,抗肿瘤药物——丝裂霉素C,博来霉素等.其他一些品种正在开发中,也将陆续与企业合作实现产业化.微生物仿制药的研发主要环节包括菌种的选育,发酵工艺优化,提取与精制工艺的研究等,部分产品需要

8、进行新药申报,增加质量研究和中试放大研究的内容.在这些研究中需要使用一些常规技术并采用新技术,以下介绍相关的技术与方法.1.2.1菌种选育开展微生物仿制药的研发,出发菌种一般单位较低,不适合产业化研究,因此