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1、微生物代谢产物在溶栓药物中的应用论文辜转荣，潘洁，程远方，王蓓【关键词】微生物代谢产物;,,溶栓药物;,,激酶;,,,纤溶活性随着基础生命科学的发展和各种新的生物技术的应用，由微生物产生的具有除抗感染、抗肿瘤作用以外的其他活性物质的报道日益增多，如酶制剂、免疫调节剂、受体拮抗剂和氧化剂等，在微生物药物研究之中溶栓药物是近年来的又一大亮点。当前血栓症［如急性心肌梗塞(AMI)、静脉血栓塞等］已成为严重危害人类健康及生命的心血管疾病，据世界卫生组织调查显示.freeling发现了第1个有实用意义的抗生素-青霉素，在巨大的医疗效益促进下，各国的微生物学家就掀起了一个广泛寻找
2、土壤中拮抗性微生物的热潮。如1944年，美国微生物学家S.-I、STA--Ⅱ、STAR-C，它们的分子量均为16.5KD。葡激酶的作用机制与SK有相似之处，也是一“间接型”纤溶酶原激活物。它必须先形成无活性的复合物PLG-SaK，继之在机体产生的少量纤溶酶启动下，纤溶酶原活性部位暴露，由单链变为双链的纤溶酶，形成活性Pli-SaK复合物，后者进一步激活纤溶酶原分子，使之转变为纤溶酶并进一步溶解血栓。体内实验证明SaK有极强的纤维蛋白特异性，这一点与SK完全不同。动物血栓模型显示，SaK溶解富含血小板的动脉血栓并使血管维持再通状态的疗效显著优于SK，STAR-C能使更多
3、的栓塞血管畅通，而且所用时间也较短。一期临床试验已经证明，STAR-C对纤维蛋白原、纤溶酶原、a2抗纤溶酶没有系统的副作用。当药用剂量达到30mg时，SaK与t-PA有相似的溶栓效果，作用时间可持续30min，而且在这一剂量下，无纤维蛋白原的大量降解现象，这是其它无纤维蛋白专一性的激活剂无法达到的效果。虽然迄今为止未见有SaK引起过敏反应的报道，但SaK来源于细菌，有着潜在的免疫原性，最近科研工作者已尝试用蛋白质工程的手段来降低其免疫原性，并取得了一定的成果。3.3纳豆激酶(Nattokinase,NK)［12，13］纳豆激酶是目前研究比较多的新一代溶栓药物，是纳豆在
4、发酵过程中由纳豆枯草杆菌(BacillusSubtilis)产生的一种丝氨酸蛋白酶。研究表明，纳豆激酶具有纤溶活性，可治疗和预防血栓病，它还可激活体内的纤溶酶原，从而增加内源性纤溶酶的量与作用。众多研究表明纳豆激酶是一个单链多肽酶，由275个氨基酸组成，中间无二硫键。分子量为27.3KD，其pH值为8.6±0.3，其活性中心催化部位由Asp32，His64，Ser221组成，底物结合部位由Ser125，Leu126，Glu127组成。动物血栓模型显示，等摩尔的NK、纤溶酶、弹性蛋白酶的血管再通率分别为（62.0+5.3%），（15.8+0.7%），10%，无论体外或体
5、内实验，NK的纤活性都为纤溶酶的4倍以上，此外NK还可以激活静脉内皮的细胞产生t-PA，利于溶栓作用的更好发挥。NK对交联纤维蛋白有很强的水解活性，但对纤维蛋白原却并不敏感。实验证明，NK的纤维蛋白原水解活性远低于纤溶酶和弹性蛋白酶，甚至尿激酶，而与t-PA相同，这提示NK在发挥纤溶作用的同时，不水解血浆蛋白原，不易引起出血倾向。基于纳豆激酶是来源于一种食源性的溶栓药物，无任何毒副作用，还具有药效时间长、无免疫原性的特点，因而有很大的开发价值。3.4链霉菌产生的新型纤溶酶［14,15］由中国医学科学院和中国协和医科大学等单位报道，从链霉菌Y405中得到一种新型具有纤溶
6、活性的蛋白酶-S］.北京:高等教育出版社,2001.［3］TorkeuchiS.etal.CloningoftheenomycinstrllcturalgenefromstreptomycesmauvecolarandproductionofrebinatenomycininEscherichiaColi.［J］.Jantibiot,1997，50（1）：21.［4］王骏,.freeliserenB,etal.Biochemistry,1995,34(32)：10266.［7］Lebrazi,JAbdelouahedM,MirshabiM,etal.Fibrinoly
7、sis,1995,9(2)：113.［8］TeanGJ,LokDJA,etal.EurHeartJ,1995,16(SupplD)：33［10］张艳,李卫平.重组葡激酶溶栓作用的研究［J］.中国药理学通报,2000，16（2）：187.［11］应蓓文.血栓溶解药研究进展［J］.国外医学,1999，22（1）：19.［12］凌均建,罗立新,杨汝德.纳豆激酶的分子生物学研究进展［J］.广东药学院学报,1999，15（4）：300.［13］王正刚,丁贵平.纳豆激酶的研究进展［J］.中国生化药物杂志,1998，19（6）：401.［14］Staendkerl
