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1、微生物代谢产物在溶栓药物中的应用辜转荣，潘洁，程远方，王蓓【关键词】微生物代谢产物;,,溶栓药物;,,激酶;,,,纤溶活性 随着基础生命科学的发展和各种新的生物技术的应用，由微生物产生的具有除抗感染、抗肿瘤作用以外的其他活性物质的报道日益增多，如酶制剂、免疫调节剂、受体拮抗剂和氧化剂等，在微生物药物研究之中溶栓药物是近年来的又一大亮点。当前血栓症〔如急性心肌梗塞(AMI)、静脉血栓塞等〕已成为严重危害人类健康及生命的心血管疾病，据世界卫生组织调查显示，全世界血塞性疾病患者不少于1500万人〔1〕，又以老年人占大多数。心脑血管疾病已跃居人类死因的首位，发展高效特异性溶栓药物是防治心脑血管疾病
2、的重要手段，因此溶栓药物的研究开发也相当活跃。由于微生物生长速度快，生长条件易于控制，产物提取工艺也较简单，因而微生物作为溶栓药物(纤溶活性物质)的重要来源，已越来越受到重视。 1微生物在药物研究中的重要地位 微生物药物是指具有抗微生物作用及其它生理活性的微生物次级代谢产物及其衍生物。1929年英国细菌学家A.Fleming发现了第1个有实用意义的抗生素-青霉素，在巨大的医疗效益促进下，各国的微生物学家就掀起了一个广泛寻找土壤中拮抗性微生物的热潮。如1944年，美国微生物学家S.-I、STA--Ⅱ、STAR-C，它们的分子量均为16.5KD。葡激酶的作用机制与SK有相似之处，也是一“间接
3、型”纤溶酶原激活物。它必须先形成无活性的复合物PLG-SaK，继之在机体产生的少量纤溶酶启动下，纤溶酶原活性部位暴露，由单链变为双链的纤溶酶，形成活性Pli-SaK复合物，后者进一步激活纤溶酶原分子，使之转变为纤溶酶并进一步溶解血栓。体内实验证明SaK有极强的纤维蛋白特异性，这一点与SK完全不同。动物血栓模型显示，SaK溶解富含血小板的动脉血栓并使血管维持再通状态的疗效显著优于SK，STAR-C能使更多的栓塞血管畅通，而且所用时间也较短。一期临床试验已经证明，STAR-C对纤维蛋白原、纤溶酶原、a2抗纤溶酶没有系统的副作用。当药用剂量达到30mg时，SaK与t-PA有相似的溶栓效果，作用时间
4、可持续30min，而且在这一剂量下，无纤维蛋白原的大量降解现象，这是其它无纤维蛋白专一性的激活剂无法达到的效果。虽然迄今为止未见有SaK引起过敏反应的报道，但SaK来源于细菌，有着潜在的免疫原性，最近科研工作者已尝试用蛋白质工程的手段来降低其免疫原性，并取得了一定的成果。 3.3纳豆激酶(Nattokinase,NK)〔12，13〕纳豆激酶是目前研究比较多的新一代溶栓药物，是纳豆在发酵过程中由纳豆枯草杆菌(BacillusSubtilis)产生的一种丝氨酸蛋白酶。研究表明，纳豆激酶具有纤溶活性，可治疗和预防血栓病，它还可激活体内的纤溶酶原，从而增加内源性纤溶酶的量与作用。众多研究表明纳豆激
5、酶是一个单链多肽酶，由275个氨基酸组成，中间无二硫键。分子量为27.3KD，其pH值为8.6±0.3，其活性中心催化部位由Asp32，His64，Ser221组成，底物结合部位由Ser125，Leu126，Glu127组成。动物血栓模型显示，等摩尔的NK、纤溶酶、弹性蛋白酶的血管再通率分别为（62.0+5.3%），（15.8+0.7%），10%，无论体外或体内实验，NK的纤活性都为纤溶酶的4倍以上，此外NK还可以激活静脉内皮的细胞产生t-PA，利于溶栓作用的更好发挥。NK对交联纤维蛋白有很强的水解活性，但对纤维蛋白原却并不敏感。实验证明，NK的纤维蛋白原水解活性远低于纤溶酶和弹性蛋白酶，甚
6、至尿激酶，而与t-PA相同，这提示NK在发挥纤溶作用的同时，不水解血浆蛋白原，不易引起出血倾向。基于纳豆激酶是来源于一种食源性的溶栓药物，无任何毒副作用，还具有药效时间长、无免疫原性的特点，因而有很大的开发价值。 3.4链霉菌产生的新型纤溶酶〔14,15〕由中国医学科学院和中国协和医科大学等单位报道，从链霉菌Y405中得到一种新型具有纤溶活性的蛋白酶-S〕.北京:高等教育出版社,2001. 〔3〕TorkeuchiS.etal.Cloningoftheenomycinstrllcturalgenefromstreptomycesmauvecolarandproductionofrebin
7、atenomycininEscherichiaColi.〔J〕.Jantibiot,1997，50（1）：21. 〔4〕王骏,王敏,王以光. 链霉菌产生的新型纤溶酶的纯化和性质的研究〔J〕.生物工程学报,1999，15(2)：147. 〔5〕GulgaC,bodeMS,RungeK.Huber.Fibrinolysis＆Protelysis1998,12(Suppl2)：39. 〔6〕ReedGL,Li
