溶栓药物的临床应用1.ppt

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1、溶栓药物的临床应用及进展介入科苏浩波概述血栓性疾病是严重危害人类健康的疾病之一。常见的有急性心肌梗死、脑血栓、下肢深静脉血栓、肺动脉血栓栓塞、下肢动脉血栓栓塞等。据WHO统计，全世界每年死于血栓性疾病的人数约2600万。我国每年心血管疾病死亡者占因病死亡总人数的40.7%。溶栓治疗被认为是治疗血栓性疾病最为有效的方法。溶栓机制血液中有2种纤溶酶原激活剂（PA）血管内皮细胞的组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）由肾细胞分泌的单链尿激酶纤溶酶原激活剂（scu-PA）在PA的作用下，纤溶酶原（Pg）转变为纤溶酶（Pm），Pm将血凝块上不溶性纤维蛋白

2、降解为可溶性产物，从而使血栓溶解。溶栓药物的发展应用药物使纤维蛋白凝块溶解的疗法称为纤溶疗法或溶栓疗法。溶栓药物又称为纤维蛋白溶解药，可激活Pm而促进溶栓，现已广泛用于临床血栓性疾病的治疗。按其发展过程可大致分为3代：第一代：链激酶（SK）、尿激酶（UK）第二代：重组组织型纤溶酶原激活剂（t-PA），阿替普酶重组单链尿激酶型纤溶酶原激活剂（rscu—PA）第三代：瑞替普酶（rPA）、替奈普酶（TNK-tPA）等第一代溶栓剂可以直接或间接激活纤溶酶原使之转变为具有溶栓活性的纤溶酶溶解纤维蛋白，达到溶栓目的。此类药物溶栓力强，但缺乏溶栓特异性

3、，在溶解纤维蛋白的同时将血中的纤维蛋白原降解，从而导致出血等严重不良反应。链激酶(Streptokinase，SK)尿激酶(Urokinase，UK)链激酶(Streptokinase，SK)具有间接的纤溶酶原激活作用，使纤溶酶原转化为有活性的纤溶酶从而使血栓溶解。1933年Tillet和camer报道了链球菌可释放一种能使血块溶解的物质。1959年Flecher首次将链球菌培养液的提取物SK用于治疗急性心肌梗死。SK是单链蛋白，分子量为47～50．2kD，几乎无或没有内在的酶活性。它不直接激活纤溶酶原，而是以1：1的分子比例与纤溶酶原形

4、成复合物，后者再催化纤溶酶原转变为纤溶酶。其缺点是具有抗原性，易诱发变态反应，且容易引发全身纤溶亢进。尿激酶(Urokinase，UK)UK尿激酶是从尿中提出的一种蛋白水解酶，亦可由人肾细胞培养制取，无抗原性。静脉推注后迅速由肝脏代谢，半衰期约15min，肝肾功能损害者半衰期延长。UK可直接作用与内源性纤维蛋白溶解系统，能催化裂解纤溶酶原或纤溶酶，后者不仅能降解纤维蛋白凝块，亦能降解血循环中的纤维蛋白原，凝血因子v和凝血因子Ⅷ等，降低血粘度，提高二磷酸腺苷(ADP)酶活性，抑制ADP诱导血小板聚集，改善微循环第二代溶栓药它是一种主要由血管

5、内皮细胞产生的丝氨酸蛋白酶，对人体无抗原性，能选择性的与血栓表面的纤维蛋白结合，结合后的复合物对纤溶酶原有很高的亲和力，可在局部有效地使纤溶酶原转化为纤溶酶而起到溶解血栓的，过多的纤溶酶则被血浆中的抗纤溶酶系统抑制。选择性地与血栓的纤维蛋白结合，不增加全身纤溶亢进，具有一定程度的溶栓特异性，其溶栓作用大于UK和SK。rt-PA全身溶栓作用不明显，溶栓作用局限于血栓形成部位，特异性更强。它对血液循环系统中纤溶酶原的激活作用比UK弱，因此引起出血并发症的危险性相对较小。不良反应少，但体内半衰期短（大约3~5min），需短时间内大量持续给药，有

6、潜在引起颅内出血的危险性、价格较贵等缺点。重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA），阿替普酶重组单链尿激酶型纤溶酶原激活剂（rscu—PA）第三代溶栓药物应用利用基因工程技术、蛋白质技术和单克隆抗体对第一代和第二代溶栓药物进行改造，通过对某些特定氨基酸残基的改变和某些特定结构域的删除，在特异性、半衰期、溶栓效率及减少颅内出血等方面进行改进和提高。瑞替普酶（rPA）：是一种单链无糖基化的t-PA缺失突变体，能自由地扩散到血凝块中，促使Pg转化为有活性的PM，以降解血栓中的纤维蛋白，发挥溶栓作用。其半衰期较长，为12~16min。在体外rt-P

7、A与纤维蛋白的结合力很低，但在体内对纤维蛋白具有选择性，是一种长效、专一性强的溶栓药物。目前第3代溶栓药缺乏大规模、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，还未广泛应用于临床。溶栓药物的新进展天然来源的溶栓药物葡激酶（SaK）：是金黄色葡萄球菌分泌的一种含有136个氨基酸残基的多肽，作用机制与SK相似。吸血蝙蝠唾液纤溶酶原激活剂（DSPAal）是从南美吸血蝙蝠唾液中分离的纤溶酶原激活物，在其家族中溶栓特性最好，溶栓能力与t-PA相同，但纤维蛋白特异性更高。与SK一样，有抗原性，在动物体内有抗体形成，但无变态反应。本品可通过重组技术在哺乳动

8、物细胞生产，已经进入临床试验Ⅱ期。蚓激酶（LK）是从蚯蚓体内提取的多酶组分，直接降解血中纤维蛋白原及激活Pg为Pm，刺激血管内皮细胞释放t-PA。蛇毒酶类蛇毒中广泛存在着能直接间接溶解纤维蛋白