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1、实验性脑缺血模型的建立及影响因素【关键词】实验性脑缺血模型建立影响因素缺血性脑血管病(ICVD)约占全部脑血管病的80%[1]，其发病率、致残率、病死率高，已成为严重危害人类健康的疾病之一。因此，模拟人类ICVD的发病过程，建立重复性好、观测指标易于控制的脑缺血动物模型一直是人们普遍关注的课题。在众多动物中,啮齿类动物因其价格便宜、充足、制作模型方法简单、存活率高、脑血管解剖和生理接近于人类,故被广泛用作脑缺血及缺血再灌注模型。现将脑缺血动物模型的制备、影响因素以及评价指标作一综述。 1脑缺血模型的制备
2、1.1大鼠全脑缺血模型 1.1.1双血管闭塞法1972年由Eklof等首先建立，方法为结扎大鼠双侧颈总动脉(CCA)，并控制动脉血压为50mmHg，缺血5～20分钟，即可造成全脑缺血模型[2]。制造低血压有两种方案:通过尾动脉放血降低血压,或使用降压药酚妥拉明把血压降到50mmHg。以后又做了一些改良,如颈部软组织加压,或通过剪尾放血、腹腔注射硝普钠、颈总静脉处置管抽血等方法降低血压。优点是操作简单方便，失败率低，动物存活率相对较高;缺点是常因存在侧支循环而造成缺血不完全，血压的轻微波动会影响实验结果。
3、1.1.2三血管闭塞法由Kameyama等[3]建立，用电凝切断基底动脉，并通过阻断与开放双侧CCA，实现全脑-缺血再灌流。此法手术损伤稍大，操作不当易造成动物死亡;但模型稳定性好，可通过阻断CCA的时间长短来控制缺血程度，模型成功率高。 1.1.3四血管闭塞法(4-VO)1979年由Pulsinlli等[4]首先建立，后正中切口，用小的单极电凝针电凝双侧椎动脉，造成永久性闭塞;前正中切口，夹闭双侧CCA，建立全脑缺血模型。此模型优点是可产生严重的脑缺血，放松动脉夹可进行再灌注实验;缺点是成功率低，对动物损
4、伤极大，动物死亡率高。Todd在此基础上进行了改进，采用了钻透第一颈椎小孔的方法直视下直接烧灼椎动脉,成功率几乎100%[5]。也有学者将Pulsinlli法使用的单极电凝针改为双极电凝针，并且用钢丝插入翼突孔间接烧灼椎动脉，改进后的方法更简单、实用、成功率高。张更等[6]取颈正中切口烧灼椎动脉，这种单纯腹侧手术入路的4-VO法使动物创伤明显减少，死亡率大幅下降。 1.1.4七血管闭塞法阻断包括双侧颈外动脉(ECA)、颈内动脉(ICA)分支翼腭动脉(PPA)、基底动脉和双侧CCA,造成全脑缺血。 1.1.
5、5Levine低氧性缺血模型结扎大鼠一侧CCA,次日将大鼠放入逐渐降低的低氧环境中,历时45分钟,结果引起脑蛋白质灰质和海马损伤[5]。 1.1.6心脏猝停致全脑缺血模型最常用的模型是通过心导管注射冷的氯化钾溶液导致心脏猝停，经过一定时间后，给予心肺复苏，就可造成暂时性全脑缺血模型。另一种方法为通过窒息导致心脏猝停。 1.2沙土鼠全脑缺血模型蒙古种沙土鼠缺少连接ICA和椎-基底动脉系统的后交通动脉,而在双侧大脑前动脉近端有近1/3也无衔接的血管,因此利用沙土鼠的这个独特的解剖特性,结扎双侧CCA即可造成全
6、脑缺血模型。此模型手术简单,创伤小;缺点是沙土鼠体积小，生理反应不稳定，操作技术要求高[7]。 1.3局灶性脑缺血模型 1.3.1开颅机械闭塞大脑中动脉法大脑中动脉(MCA)供血区是人类脑卒中的多发部位，闭塞大脑中动脉(MCAO)模型被普遍认为是局灶性脑缺血的标准动物模型，而造成MCAO的最直接方法即为开颅闭塞法。目前较常用的是经颞下入颅和经眼眶入颅。经颞下入颅是Tamura等首先使用，经眼眶入颅以O’Brien等的方法比较常用[8]。后来此模型又被广泛应用并进一步改良，如:电凝闭塞MCA所有可见分支,使
7、梗死率大大提高;合并降低动脉血压以减少伴行血管对梗死区的血供,可扩大梗死面积等等。此模型的优点是直视下操作,梗死成功率较高,是目前梗死灶最为可靠、缺血效果最好、国际上应用最经典的MCA缺血模型;缺点是开颅创伤大，易感染，不可避免地引起脑脊液外流，并需要较高的外科手术技巧。 1.3.2线栓法MCAO1986年Koizumi等首次报道了不用开颅闭塞大鼠MCA的可逆性模型的制备方法,开创了MCAO模型的新途径,进而成为MCAO模型的经典方法[9]。1989年ZeaLonga对该方法进行了改进，Traystman[
8、10]在脑缺血动物模型综述中给予详尽介绍，即颈正中切口分离CCA、ECA和ICA，阻断CCA、ECA及其分支和ICA的分支PPA，从ECA或CCA插入尼龙线，经ICA到大脑前动脉，以阻断MCA发出处的血供。尼龙线的插入一般有两种方式：一种是从ECA残端插入至ICA颅内段，另一种是从CCA或ICA切口插入尼龙线。线栓法制作MCAO模型十分常用，很多学者在Longa的基础上进行了改进。何学令[11]用提
