视网膜母细胞瘤发病机制的分子生物学研究回顾与进展

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1、视网膜母细胞瘤发病机制的分子生物学研究回顾与进展【摘要】　　视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,RB)是婴幼儿最常见的一种眼内恶性肿瘤,不仅严重影响患儿的视力，更危及生命。随着生物学技术的迅猛发展，RB的生物学研究已取得一些突破，探讨RB的发病机制对抑制肿瘤的生长和转移,提高患儿的生存率,具有重要的临床意义。现将视网膜母细胞瘤发病机制的研究进展综述如下。【关键词】视网膜母细胞瘤;基因突变；p53；鼠双微粒体2;Rb蛋白　　Abstract　Retinoblastomaisamonpediatriceyemalignanttumor,itnoton

2、lyseriouslyaffectschildrenseyesight,butalsoendangerstheirlives.DM2;pRb　　0　引言　　视网膜母细胞瘤(retinoblastoma，RB)是发生于婴幼儿时期最为常见的眼内恶性肿瘤[1]，出现首个体征的平均年龄为生后7mo(双侧发病病例)和24mo(单侧发病病例)[2]，严重危害着患儿的视力和生命，已经受到医学界的广泛关注。我国每年新病例约有1000人，占全世界每年新病例的20%。其中30%～40%的病例属于遗传型，符合常染色体不完全显性遗传，外显率约90%；60%～70%的病例属于非遗

3、传型。遗传型是由生殖细胞突变引起，变异存在于每一个体细胞中；非遗传型，基因突变仅发生在视网膜细胞。因此，遗传型RB通常为双侧、或单眼多发性；非遗传型则以单侧、散发型多见。　　RB是人类特有的一种视网膜肿瘤，对其成因学者们提出了许多假说:1971年，Knudson[3]的二次突变假说认为RB需要经历某个基因的两次突变才能发生;Benedict等[4]在1983年提出类似Knudson的假说；同年Cavenee证实了两个等位基因的失活致RB发生，该基因位于13q14位点，编码pRb蛋白，靠近脂酶D的编码区，命名为Rb1基因。pRb在细胞的增殖和分化中起重要作用

4、，决定细胞是否进入S期[5]。Rb1基因启动子包含多个转录因子的结合位点(RBF1,Sp1,ATF和E2F)[6]，遗传型Rb在这些位点上发生突变，造成转录调节因子无法结合，降低了转录活性[7]，导致细胞内pRb功能低下或缺失，细胞的正常周期被打破，表现出细胞快速生长形成肿瘤。　　1　RB基因突变　　1970年代，Knudson[3]首次提出视网膜母细胞瘤发生的“二次突变学说”，即一个正常的视网膜母细胞瘤变成肿瘤细胞需发生2次突变。随机发生的2次突变可使RB基因中正常的等位基因失活。当两个等位基因均发生突变，由体细胞的杂合子型变成了纯合子状态，细胞将失去

5、正常RB蛋白功能，细胞分化失去控制，从而形成肿瘤。1980年代，对RB基因的位置和作用方式有了基本了解。多位学者对RB肿瘤细胞内RB基因及产物进行详细分析[8,9]：（1）在DNA分子水平，大约15%～30%的RB肿瘤显示RB基因结构异常，主要限于显示大的缺失、易位、重组以及影响限制性酶切位点的点突变;(2)在mDNA表达水平，更多的RB肿瘤表现出低于正常胎儿视网膜或分子量大小异常。RB的mDNA异常被认为是由于不同的RB基因点突变对mDNA稳定性转录及剪接影响所致;(3)在蛋白质水平，绝大多数RB或缺失RB蛋白或仅表达少量的或分子量异常的RB蛋白。RB

6、基因突变的类型：（1）大片段缺失[811]：即大片段(全部或部分)RB基因缺失，缺失断裂点可出现于整个RB基因范围内(外显子13～17区域内);(2)在基因编码序列中缺失或插入几个碱基，引起阅读框架移位[1214]。（3）点突变:按其性质可分为2类:错义突变和无能突变。据文献统计，遗传型患者中，仅25%有阳性家族史，多数RB患者为新发生的生殖细胞突变。这说明RB发病过程除了基因突变外可能有其他机制的参与。　　2　癌基因、抑癌基因论　　近年来，对RB中一些癌基因和抗癌基因的研究开始引起人们的重视。越来越多的研究表明，视网膜母细胞瘤的发生、发展是一个复杂的

7、过程，有多个癌基因和抑癌基因的异常改变，其中MDM2基因的扩增或过表达及p53基因突变有着举足轻重的作用。我们着重对P53及与其可能相关的癌基因MDM2做一综述。p53为一公认的抗癌基因，50%以上的肿瘤组织中可检测到它的突变。肿瘤抑制基因p53位于人类17号染色体短臂17P13.1上，其编码产物位于细胞核，是一种分子量约为53KD的含磷蛋白，可分为野生型和突变型两种。正常细胞所产生的P53蛋白（野生型）很少，而且在细胞中易水解，半衰期为20min左右，用常规免疫组化方法难以检出[15]。突变型p53基因由野生型突变产生，失去抑癌基因活性，可导致正常细胞恶

8、性转化、肿瘤发生[1618]。因其多积聚在细胞核内，稳定性增加，