视网膜母细胞瘤发病机制的研究进展.pdf

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1、解剖学研究2015年第37卷第3期Anatties，2015，Vo1．37，No．3·综述·视网膜母细胞瘤发病机制的研究进展郑蔓茵，吴海辉，王军，靳广毅，姜文奇，沙鸥(深圳大学医学院医学系，广东深圳518060)【摘要】视网膜母细胞瘤(RB)是婴幼儿常见的眼内恶性肿瘤，严重影响患儿的视力，甚至可危及生命。随着生物医学技术的发展，关于RB的研究已涉及病因学、分子生物学、表观遗传学、肿瘤干细胞及新药应用等各个方面。本文主要就国内外RB发病机制的研究进展进行系统综述，希望为RB的预防、诊断和治疗提供指导和参考意义。【关键词】视网膜母细胞瘤；分子生物学；基因突变；表观遗传学视网膜母细胞瘤(Re

2、tinoblastoma，RB)是原发于视网膜HPV阳性率仅为0％～4．6％t；而在我国广东首次报道的的眼内恶性肿瘤，主要发病于六岁以下的儿童，对患儿的RB组织中HPV表达的阳性率为35％，提示HPV可能与我视力和生命均造成严重影响和威胁。40％的病例属于遗传国散发性RB发病有关[23]。发病机制主要是与HPV的E6、E7型，这类病人发病早，主要表现为双眼发病或单眼多发性；蛋白相关：HPVE6蛋白作用于p53癌基因基因通路，通过与60％为散发型，发病较迟。多为单眼发病。在世界范围p53和一种泛素连接酶E6．AP结合。使p53泛素化分解而失内，新生儿发病率约为1／15000～1／2000

3、0；在我国，每年新去作用．阻滞p53所诱导的细胞周期及凋亡；HPVE7蛋白作病例超过1100人]。目前，普遍认为该肿瘤抑制基因用于Rb通路。可通过基因N末端的CR2区与pRb(Rb蛋RB1的双等位基因突变或缺失是RB的发病基础。本文主白)的El袋结构结合，并且能与细胞周期蛋白竞争性结合要对近年RB发病机制的研究进行综述，包括病因学机制、pRb，使pRb失活，并释放核转录因子E2F，使细胞进入s基因突变、表观遗传等层面，希望为RB的预防、诊断、治疗期．进而导致细胞的永生化[2A-~]。和新药的研制提供参考。2分子生物学机制1病因学机制2．1Rb基因目前国内对视网膜母细胞瘤的病因学研究甚少

4、。据国Rb是一个人类肿瘤抑制基因家族，Rb基因突变和RB外的研究统计，双眼发病的RB患病率在不同国家差异肿瘤发生的关系密切[26-27]．大约93％的遗传型和87％非遗很小，但是单眼RB的患病率存在很大的地域性差异。与传型RB患者存在Rb基因突变[。1971年，Kundson[]通过欧洲国家相比，在许多发展中国家的发病率要高出50％～统计学方法。对视网膜母细胞瘤的发病机制进行研究，提出100％[5-63．因此。环境可能是单眼RB重要致病因素之一。“二次突变”假说，即一个正常细胞演变成癌细胞至少要经过此外，大龄双亲[7]、体外受精[、双亲的营养摄人_9]和饮食二次突变。目前认为，各种原因

5、导致的RB1基因失活是视网习惯[]、日光暴露[“]、X射线接触[、电力辐射[”]以及人类膜母细胞瘤发生的直接原因。RB1基因位于人类13号染色乳头瘤病毒Humanpapillomavirus．HPV)感染等D4-16]都和体长臂1区4带，含有27个外显子。转录mRNA大小为4．7RB患病风险相关。kb，其蛋白产物大小为115kb的核内磷酸蛋白。笔者分析近年来．人类乳头状瘤病毒HPV与RB关系的研究较为了RB1突变数据库(http：／／rb1．1sdb．d．1ohmann．de)收录的热门。一些研究在患者RB组织中发现HPV16、18、6a、33、11、3000多例RB患者数据，发现RB

6、I突变谱存在以下2个特31、35和5l[14-]，因此，推测HPV可能与RB，尤其是散发型点：①分布：散在于整个基因序列中，但同时存在发生突变RB的发病有关。在印度、巴西和墨西哥的研究中。RB组织中频率很高的外显子区域(第8、10、14、17、18、20和23外显HPV阳性率为24．O％～82．3％E14,17-20]：在巴西和韩国等的研究，子)；②类型：无义突变最多，小缺失插入导致的移码突变、剪接位点突变及错义突变发生率依次递减。据此推测Rb蛋白频繁失活主要由无义突变和缺失突变引起。国内、外RB基金项目：深圳市基础研究计划项目(jcYJ2012O613l13228732)；深圳大学实

7、验室开放项目(2013720)；深圳大学大学生创新创业患者的RB1突变类型基本一致]，主要都是以微小突变训练计划项目(105902014001)为主；但在碱基变化方面，中国患者复杂突变比例较高，在I．深圳大学医学院药学系．深圳．518060某种程度上反映了RB1基因突变发生的种族差别。通信作者：沙鸥，Email：shaou@szu．edu．cn；姜文奇，Email：wqjiang@Rb基因编码的蛋白pRb是细胞周期重要的调节因SZU．edu．0