缺血后处理对缺血再灌注心脏保护的研究现状及展望

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1、缺血后处理对缺血再灌注心脏保护的研究现状及展望【关键词】缺血后处理；缺血/再灌注损伤；心脏保护缺血性心血管疾病是严重危害人类健康的常见病，多年来,医学界一直在探索有效的保护缺血心肌的疗法，溶栓、经皮穿刺冠状动脉腔内介入治疗（PTCA）和冠状动脉旁路移植术（CABG）等再灌注疗法通过恢复缺血心肌的血供挽救缺血心肌组织，是目前治疗心肌缺血及心肌梗死的主要措施，但是再灌注疗法受缺血组织血管再通时间的限制并存在缺血再灌注损伤等问题。血运重建应用于临床30多年来，针对如何进行再灌注期心脏保护进行大量的实验研究，取得了令人鼓舞的结果。1986年,Murry等［1］首次

2、提出心肌在经受了多次短暂的缺血再灌注后,能在随后的长时间缺血中延迟并减轻心肌损伤,即缺血预处理(缺血预适应；ischemicpreconditioning,IPC)，这一现象在活体动物和离体细胞模型上都得到了证实,且IPC具有普遍性,它存在于不同种属的不同组织器官中。1999年我国学者高峰等［2］在研究成年大鼠心肌培养细胞的缺氧/复氧模型时发现，如果在长时间复氧之前经过3次短暂的复氧、缺氧处理会比直接长时间的复氧/缺氧处理在细胞存活率和细胞凋亡方面均有明显的改善，从而提出了缺氧后处理（hypoxicpostcondition）的概念，国内外学者对此发现非常

3、重视，进行了深入的研究。2003年，赵志清等［3］在对犬的缺血再灌注研究中发现,在心肌较长时间缺血后、开始再灌注前,对心脏进行3个短周期再灌、停灌处理,即30s再灌-30s再阻断,总时程达3min,可以缩小梗死面积、减轻细胞水肿,改善心功能,出现与IPC相似的心脏保护作用,他把这种现象称之为缺血后处理（ischemicpostconditioning，IP），并用实验证实IP与IPC对再灌注后心肌具有类似的保护效果，是机体另一种内源性抗再灌注损伤的保护措施。本文就IPC作用机制和临床应用前景作一综述。1IPC和IP比较IPC与IP在心脏保护作用及其机制方面

4、有许多相似之处。两者共同的心脏保护相关的配体与受体信号机制包括腺苷、缓激肽、红细胞生成素、阿片肽、肾上腺素和胆碱类等物质，其细胞信号转导途径涉及细胞凋亡与存活相关的丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）和磷酸肌醇3激酶（PI3K）等系统，共有的细胞保护效应包括抑制中性粒细胞活化和氧自由基产生、抑制心肌细胞钙超载、减少缺血再灌注后心肌坏死和凋亡等。IPC是迄今已知最强的缺血心肌保护方案。IPC的作用包括两个时相，即IPC后即刻出现并持续1～3h的早期保护和IPC后12～24h再度出现并持续数小时的延迟保护作用；而IP不仅可限制3h再灌注，亦可以限制24h和72h再

5、灌注所致心肌梗死范围，提示IP的保护作用不仅限于再灌注早期，可能存在于再灌注的全过程。2缺血后处理的心肌保护机制2.1磷酸肌醇3激酶（PI3K）?蛋白激酶B（Akt）途径PI3K是细胞内重要的信号转导分子，Akt是一种Ser/Thr蛋白激酶,是PI3K最主要的靶酶。在PI3K途径中,当上游信号刺激细胞膜表面时,PI23、4P2和PI3、4、5P3可与Akt结合,导致Akt从细胞浆转位到细胞膜,并促进Akt的Ser473和Thr308位点的磷酸化。Ser473或/和Thr308位点的磷酸化是Akt激活的必要条件,而Akt激活是其发挥促细胞生存功能的重要前提。

6、激活的Akt对细胞周期、凋亡和血管新生等产生调节作用。Tsang等［4］研究报道IP通过诱导Akt的磷酸化而发挥作用。在Zhao等［5］给予通过永久冠状动脉结扎梗死后重塑的心肌和通过单肾结扎致高血压性心脏病的雄性Wistar鼠实验中,IP组使心肌梗死范围减小,心肌酶释放减少等显著的心脏保护作用。使用LY294002阻断PI3K途径缺血后处理的这些保护效果无论在健康心脏还是病理性心脏都被抵消了,IP增加了重塑后心脏PKB/Akt下游靶产物eNOS、GSK3beta和p70S6K。此实验为IP介导的心脏保护主要通过激活PI3K?PKB/Akt再灌注损伤补救酶途

7、径发挥作用提供了依据。2．2细胞外信号调节激酶（ERK）途径ERK是丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族中的一员,MAPK酶属于酪氨酸激酶系列,是信号从细胞外转到细胞内的传递者。Darling等［6］在兔离体心脏缺血后处理模型(30min的冠脉闭塞后进行四个循环的30s缺血30s再灌注)持续再灌注前25min给予ERK1/2抑制剂PD?98059后,IP诱导的心肌梗死面积减少的作用被抑制,但在实验中给予PI3K抑制剂LY?294002后处理诱导的保护作用依然存在,这与Zao等的结果不一致。Yang等［7］用PD?98059或NOS抑制剂L2NAME也阻断了心

8、肌保护作用,提示ERK1/2和NOS都参与了后处理的心肌保护作用。