缺血后处理对缺血再灌注心脏保护的研究现状及展望论文

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1、缺血后处理对缺血再灌注心脏保护的研究现状及展望论文【关键词】缺血后处理；缺血/再灌注损伤；心脏保护缺血性心血管疾病是严重危害人类健康的常见病，多年来,医学界一直在探索有效的保护缺血心肌的疗法，溶栓、经皮穿刺冠状动脉腔内介入治疗（PTCA）和冠状动脉旁路移植术（CABG）等再灌注疗法通过恢复缺血心肌的血供挽救缺血心肌组织，是目前治疗心肌缺血及心肌梗死的主要措施，但是再灌注疗法受缺血组织血管再通时间的限制并存在缺血再灌注损伤等问题。血运重建应用于临床30多年来，针对如何进行再灌注期心脏保护进行大量的实验研究，取得了令人鼓舞的结果。1986年,Murry等［1］首次提

2、出心肌在经受了多次短暂的缺血再灌注后,能在随后的长时间缺血中延迟并减轻心肌损伤,即缺血预处理(缺血预适应；ischemicpreconditioning,IPC)，这一现象在活体动物和离体细胞模型上都得到了证实,且IPC具有普遍性,它存在于不同种属的不同组织器官中。1999年我国学者高峰等［2］在研究成年大鼠心肌培养细胞的缺氧/复氧模型时发现.freelin,可以缩小梗死面积、减轻细胞水肿,.freelicpostconditioning，IP），并用实验证实IP与IPC对再灌注后心肌具有类似的保护效果，是机体另一种内源性抗再灌注损伤的保护措施。本文就IPC作用

3、机制和临床应用前景作一综述。1IPC和IP比较IPC与IP在心脏保护作用及其机制方面有许多相似之处。两者共同的心脏保护相关的配体与受体信号机制包括腺苷、缓激肽、红细胞生成素、阿片肽、肾上腺素和胆碱类等物质，其细胞信号转导途径涉及细胞凋亡与存活相关的丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）和磷酸肌醇3激酶（PI3K）等系统，共有的细胞保护效应包括抑制中性粒细胞活化和氧自由基产生、抑制心肌细胞钙超载、减少缺血再灌注后心肌坏死和凋亡等。IPC是迄今已知最强的缺血心肌保护方案。IPC的作用包括两个时相，即IPC后即刻出现并持续1～3h的早期保护和IPC后12～24h再度出现并持

4、续数小时的延迟保护作用；而IP不仅可限制3h再灌注，亦可以限制24h和72h再灌注所致心肌梗死范围，提示IP的保护作用不仅限于再灌注早期，可能存在于再灌注的全过程。2缺血后处理的心肌保护机制2.1磷酸肌醇3激酶（PI3K）蛋白激酶B（Akt）途径PI3K是细胞内重要的信号转导分子，Akt是一种Ser/Thr蛋白激酶,是PI3K最主要的靶酶。在PI3K途径中,当上游信号刺激细胞膜表面时,PI23、4P2和PI3、4、5P3可与Akt结合,导致Akt从细胞浆转位到细胞膜,并促进Akt的Ser473和Thr308位点的磷酸化。Ser473或/和Thr308位点的磷酸

5、化是Akt激活的必要条件,而Akt激活是其发挥促细胞生存功能的重要前提。激活的Akt对细胞周期、凋亡和血管新生等产生调节作用。Tsang等［4］研究报道IP通过诱导Akt的磷酸化而发挥作用。在Zhao等［5］给予通过永久冠状动脉结扎梗死后重塑的心肌和通过单肾结扎致高血压性心脏病的雄性APK)家族中的一员,MAPK酶属于酪氨酸激酶系列,是信号从细胞外转到细胞内的传递者。Darling等［6］在兔离体心脏缺血后处理模型(30min的冠脉闭塞后进行四个循环的30s缺血30s再灌注)持续再灌注前25min给予ERK1/2抑制剂PD98059后,IP诱导的心肌梗死面积减

6、少的作用被抑制,但在实验中给予PI3K抑制剂LY294002后处理诱导的保护作用依然存在,这与Zao等的结果不一致。Yang等［7］用PD98059或NOS抑制剂L2NAME也阻断了心肌保护作用,提示ERK1/2和NOS都参与了后处理的心肌保护作用。2.3ATP敏感性钾通道(KATP)途径心肌细胞中存在两种KATP通道,一种是位于线粒体上的线粒体KATP通道,而另一种是位于心肌细胞表面的肌膜KATP通道。线粒体KATP的开放,引起K+的内流,使线粒体膜发生了去极化,降低了线粒体外Ca2+内流的驱动力,从而减少了Ca2+超载所引起的损伤。肌膜KATP开放,可以

7、缩短动作电位的时间,也减少Ca2+内流。研究发现IPC与KATP活化机制存在密切相关性。Yang等［7］在兔在体心模型研究中,给IP组分别加入非选择性KATP抑制剂格列本脲和选择性线粒体KATP抑制剂5羟基葵酸盐(5hydroxydecanoate,5HD),发现均能抵消缺血后处理减少心肌梗死面积的效应,证实缺血后处理与KATP通道的开放有关,KATP通道的开放可能既发挥终末效应器的作用,又是信号传导的机制之一。但肌膜上的ATP敏感性钾通道是否参与保护作用尚不清楚。2．4线粒体通透性转换孔道（MPTP）途径MPTP是近年来发现的位于线粒体膜上的电压门控通道

8、，正常时仅短暂开放,只允