内皮祖细胞功能障碍与糖尿病性视网膜病变的相关研究进展

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1、内皮祖细胞功能障碍与糖尿病性视网膜病变的相关研究进展　　糖尿病性视网膜病变(DR)是以微血管病变为主要临床表现的视网膜疾患，流行病学调查表明，社区糖尿病人群中DR患病率可高达27.3%〔1〕，在我国DR已成为成人双眼盲的首位疾病。视网膜新生血管的形成是DR最终致盲的主要原因，探讨DR新生血管形成机制以阻止其发生发展已成为目前眼科研究的前沿与焦点。近年来研究表明内皮祖细胞（EPCs）参与了生理及病理条件下的视网膜新生血管的形成过程并发挥重要作用，糖尿病（DM）患者EPCs的功能障碍可能与DR进展及病理性新生血管的形成密切相关，并在一定程度上决定

2、了DR的严重程度。本文就近几年的相关研究进行综述。　　1EPCs的生物学特性　　1997年Asahara〔2〕等首次从成人外周血中分离出EPCs,并证明出生后不仅存在血管新生，也存在依赖于EPCs的血管发生，进一步研究表明EPCs主要于骨髓、脐血、外周血以及胚胎干细胞。EPCs具有形成克隆集落的干细胞特性，同时具有产生一氧化氮(NO)、吞噬乙酰化低密度脂蛋白(acetylatedloaderivedfactor1，SDF1)趋化和eNOS激活〔8〕等过程有关，而EPCs的迁移归巢过程可能涉及多种细胞因子，包括VEGF、SDF1、CXC

3、家族趋化因子受体(CXCchemokinereceptor4，CXCR4),缺氧诱导因子1(HIF1)、促红细胞生成素(EPO)、血管细胞黏附分子1(VCAM1)、钙黏连蛋白等〔11～14〕，其中SDF1和其特异性受体CXCR4的相互作用主要介导EPC向缺氧组织的归巢过程，而细胞间黏附分子1（ICAM1）ICAM1/β2integrin〔15〕可能在EPC的归巢和黏附中起重要作用。目前，有关EPCs在新生血管形成过程中的整合及分化的机制尚不十分明确。　　3DM对EPCs的影响　　多种病理状态，如DM、高血压、高胆固醇血症等

4、均可造成EPCs数量的减少和功能的障碍。EPCs功能障碍是DM血管病变的危险因素之一。近年来研究表明1及2型DM患者循环血中EPCs数量均有不同程度减少，同时其增殖、移行、旁分泌等功能等均受损〔16～18〕。Hamed〔19〕等研究认为EPCs的数量与血清葡萄糖水平及HbAlc水平呈负相关，体外研究表明葡萄糖浓度增高呈剂量依赖性降低EPCs的增殖能力及生存能力，促进细胞凋亡。Tepper〔16〕等发现，DM患者循环血中EPCs的数量较正常人减少48%，而且其增殖、迁移、黏附、分化、成管能力等功能均发生了改变，不能有效维持血管的完整性，提出EP

5、Cs功能障碍导致的血管形成能力受损可能与DM微血管并发症的发生密切相关。DM患者EPC功能障碍的分子机制可能涉及NADPH氧化酶的活性增强，eNOS生成减少及NO生物利用度的降低等，这些过程使EPCs对过氧化应激的敏感性增高进而导致的细胞存活能力的下降〔19〕；另外，p53依赖性通路〔20,21〕和p38MAPK〔22〕通路激活导致的细胞衰老也与EPCs功能障碍密切相关。最近研究〔23〕表明高血糖还可导致EPCs的分化异常，细胞向内皮分化的能力受损，而吞噬能力、激活T细胞能力和分泌IL12等炎性因子的能力增强，STZ鼠骨髓的EPCs数量减少

6、40%，而同时巨噬细胞增加50%。　　4DMEPCs功能障碍与DR　　近年来的研究证实EPC参与视网膜血管损伤修复及病理性新生血管的形成过程。Grant〔24〕等发现骨髓起源的EPCs参与生理及病理情况下视网膜新生血管的形成；Otani〔25〕等亦证明玻璃体内注射的EPCs能够挽救新生的视网膜色素变性小鼠本应退化的视网膜血管，促进血管的发育，而且在一定程度上保护了视网膜神经细胞，改善了视网膜功能实现视网膜毛细血管的重建。目前认为DR发生发展的各个阶段可能均与EPC有关。DR作为最常见的DM眼部并发症，其发生发展是一个复杂、多因素相关的过程，病

7、变早期主要表现为毛细血管基底膜增厚，周细胞和内皮细胞缺失，而视网膜新生血管形成是DR发展至不可逆阶段即增殖性DR（PDR）的主要病理标志。血管完整性的丧失和缺血导致的新生血管形成能力受损是导致DM血管病变的主要原因，但发生DR却伴有视网膜新生血管的过量增生，这就是所谓的“DM矛盾现象”。　　Caballero〔26〕等研究发现，健康人外周血EPCs能够有效地修复损伤的视网膜血管，而DM患者外周血EPCs则不能有效发挥其作用。Brunner〔27〕等研究发现，非PDR患者外周血EPC数量减少，而PDR患者外周血EPC数量显著升高EPC在DR不同

8、时期发病机制中的作用可能不同。Lee〔28〕等研究则认为提出视网膜局部可能存在其他多种因子调控EPCs的功能及新生血管形成过程，EPCs功能的受损、血管发生作用的减