糖尿病视网膜病变相关“代谢记忆”的研究进展

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1、生堡竖堡痘盘查!!!!生!旦笫29卷第1期ChinJOeulFundusDis，January2013，V01．29，No．1糖尿病视网膜病变相关“代谢记忆”的研究进展赵妹芝李涛郑冰清郑志【摘要】糖尿病患者若高血糖不能及时有效控制，即使后期血糖长期控制良好，仍可能发生糖尿病慢性并发症即为高血糖的“代谢记忆”效应。糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病最常见的微血管并发症之一，糖尿病早期高血糖如不能得到及时控制，后期及时严格控制血糖，DR仍会发生、发展。多项糖尿病临床试验研究发现早期严格控制血糖可以延缓DR的病程，但糖尿病血管性应激物仍然处于高水平。炎症

2、因子瀑布、氧化应激增强以及表观遗传修饰的变化等在高血糖“代谢记忆”现象发生发展中发挥重要作用。【关键词】糖尿病视网膜病变／病理生理学；综述中图分类号：R774．1尽管糖尿病药物治疗已取得较大进展，多数糖尿病患者血糖基本可控制在正常范围，但糖尿病视网膜病变(DR)等糖尿病慢性并发症仍然可能发生或进展。因此，揭示糖尿病患者血糖控制正常后其并发症发生的机制并进行有效干预是目前面临的新课题。糖尿病控制及并发症试验组(DCCT)临床试验和糖尿病干预和并发症流行病学调查(EDIC)试验长期随访发现，糖尿病患者控制血糖后在短期内并不能延缓糖尿病并发症的病程，即

3、血管内皮细胞似乎对早期血糖环境的具有“记忆”能力[1’2]。所谓“代谢记忆”，是指糖尿病患者的高血糖水平如果在发病早期不能得到及时控制，即使后期持续稳定在正常水平，DR等慢性并发症仍然会继续发展，难以逆转口]。近年来的相关研究发现多种机制参与DR相关“代谢记忆”的发生，如炎症因子瀑布、氧化应激增强以及表观遗传修饰的变化等。本文就近年来有关糖尿病视网膜病变相关“代谢记忆”现象的研究进展作一综述。1临床研究1983年至1993年DCCT实施了多中心临床试验[1]。1441例1型糖尿病患者，每天3次或3次以上胰岛素注射或者胰岛素泵强化治疗，维持血糖和糖

4、化血红蛋白(HbAle)至正常血糖水平，平均观察6．5年。结果发现，糖尿病患者早期微血管并发症的发生率和发展速度明显低于传统治疗组。对于1型糖尿病患者，严格控制血糖能降低1级预防人群DR发生的风险；对于2级预防人群，强化治疗能延缓DR的进展，降低增生型DR(PDR)或严重的非增生型DR的风险。1993年试验结束后，传统治疗组患者改为强化治疗。该试验大部分患者又被纳入EDIC试验研究[z]。EDIC的研究目的之一是比较DCCT时选择的治疗方案(强化治疗或常规治疗)保护视网膜和肾脏的远期效果。该研究在DCCT研究结束4年后，对比强化治疗组DOI：10

5、．3760／cma．j．issn．1005—1015．2013．01．03I基金项目：国家重点基础研究发展计划(973计划)(2010CB535006)；国家自然科学基金(81070739)作者单位：200080上海交通大学附属第一人民医院眼科通信作者：郑志。Email：zzhen988@Sjtu．edu．cn103·综述·和常规治疗组患者DR的发生和严重程度，评估强化治疗的保护作用是否持续存在。共1208例患者进行了眼底照相并予以评估。研究结果发现，强化治疗组PDR、黄斑水肿等并发症的发生率较常规治疗组明显下降。强化治疗组患者的平均HbAlc即

6、使从DCCT时的7．2％升高到EDIC时的7．9％，而常规治疗组从DCCT时的9．1％降至EDIC的8．2％，后者在EDIC的4年中DR的发病率仍在上升。DR进展与DCCT开始时血糖水平的关系更密切。充分说明旨在控制HbAlc至正常水平的强化治疗，能在治疗后相当长的一段时间内发挥保护作用。此外，英国前瞻性糖尿病研究也得到类似结论[4]。他们比较了2型糖尿病患者使用磺脲或胰岛素强化控制血糖与常规降糖治疗发生微血管和大血管并发症的风险。结果发现，与传统治疗相比，强化治疗可以减少玻璃体积血、需激光光凝治疗的视网膜病变及单眼视力丧失等微血管并发症的几率。

7、后续10年的随访结果也显示，接受强化血糖控制的2型糖尿病患者，微血管并发症的发生率明显低于接受传统疗法的患者，早期强化治疗的保护作用仍在继续[5]。基于以上的临床观察结果，人们把这种现象称为“代谢记忆”。2基础研究揭示“代谢记忆”现象发生发展的分子机制，是近年来人们关注的一个焦点。随着研究的深入，炎症因子瀑布、氧化应激增强以及表观遗传修饰的变化可能与“代谢记忆”现象发生密切相关。2．1炎症因子瀑布Roy等[61课题组最早发现炎症因子高表达与“代谢记忆”现象有关。他们的研究发现，链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠的肾脏皮质及心脏中，纤连蛋白mRNA水平明显

8、较控制组升高；但血糖被恢复正常数周后，纤连蛋白的mRNA仍维持在高水平。这一现象在离体高糖培养的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)得到进一步