内皮祖细胞功能障碍与糖尿病性视网膜病变的相关研究进展

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1、内皮祖细胞功能障碍与糖尿病性视网膜病变的相关研究进展作者：杨威石慧崔治华宋鄂【关键词】糖尿病性视网膜病变；内皮祖细胞功能障碍　　糖尿病性视网膜病变(DR)是以微血管病变为主要临床表现的视网膜疾患，流行病学调查表明，社区糖尿病人群中DR患病率可高达27.3%〔1〕，在我国DR已成为成人双眼盲的首位疾病。视网膜新生血管的形成是DR最终致盲的主要原因，探讨DR新生血管形成机制以阻止其发生发展已成为目前眼科研究的前沿与焦点。近年来研究表明内皮祖细胞（EPCs）参与了生理及病理条件下的视网膜新生血管的形成过程并发挥重要

2、作用，糖尿病（DM）患者EPCs的功能障碍可能与DR进展及病理性新生血管的形成密切相关，并在一定程度上决定了DR的严重程度。本文就近几年的相关研究进行综述。　　1EPCs的生物学特性　　199715年Asahara〔2〕等首次从成人外周血中分离出EPCs,并证明出生后不仅存在血管新生，也存在依赖于EPCs的血管发生，进一步研究表明EPCs主要来源于骨髓、脐血、外周血以及胚胎干细胞。EPCs具有形成克隆集落的干细胞特性，同时具有产生一氧化氮(NO)、吞噬乙酰化低密度脂蛋白(acetylatedlowdensi

3、tylipoprotein，acLDL)和与内皮特异性凝集素(lectin)结合的能力。EPCs并不是由单一的细胞组成，而是一类包含不同分化状态的内皮前体细胞群体，因此到目前为止，EPCs仍缺乏统一的表面标志物。一般认为根据其来源、形态、增殖能力、分化能力以及基因表达、功能等方面的不同，EPCs可分为早期和晚期两种类型：早期EPCs主要存在于骨髓中，可能来源于CD14+细胞，同时表达CD133、CD34、CD45，其增殖能力有限，在体外不能形成血管网络，但可在新生血管的形成过程中发挥重要的旁分泌作用，并可以

4、作为判断缺血性疾病预后的生物学标志〔3～6〕。晚期EPCs为早期EPCs迁移至外周血后分化而来，CD45、CD14、CD133等干细胞标志逐渐消失，表达CD34及一些内皮细胞的标志物，如KDR、CD146〔7〕、钙黏素（VEcadherin）、CD31等,具有较强的增殖活力，体外可以传代20代以上，并可形成血管网络，可能与病理情况下内皮细胞缺陷和血管发生关系更为密切〔8〕。　　2EPCs的功能　　EPCs是血管内皮细胞的前体细胞，具有高增殖潜能及内皮特性，正常情况下，EPCs主要定居于骨髓，外周血中EPCs

5、数量极少，EPCs通过补充替代凋亡、缺失的内皮细胞维持血管完整性，可以说EPCs是血管内皮功能重要的保护因素，是修复损伤内皮的“细胞库”15。在组织损伤、缺血缺氧等特定条件下EPCs可从骨髓动员至外周血，归巢至血管损伤部位，增殖分化为成熟内皮细胞，促进损伤内皮修复并参与新生血管形成，同时EPCs可以分泌多种生长因子，包括血管内皮细胞生长因子（VEGF）、胎盘生长因子（PIGF）、肝细胞长因子（HGF）、IL8、粒细胞集落刺激因子（GCSF）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)等〔9〕，这些因子使

6、EPCs通过旁分泌作用调节血管舒缩功能，维持组织细胞存活及其正常功能，促进新血管形成过程和组织再生。目前研究认为EPCs的动员机制可能与VEGF、胎盘生长因子（PIGF）〔10〕、基质细胞衍生因子1(stromaderivedfactor1，SDF1)趋化和eNOS激活〔8〕等过程有关，而EPCs的迁移归巢过程可能涉及多种细胞因子，包括VEGF、SDF1、CXC家族趋化因子受体(CXCchemokinereceptor4，CXCR4),缺氧诱导因子1(HIF1)、促红细胞生成素(EPO)、血管细

7、胞黏附分子1(VCAM1)、钙黏连蛋白等〔11～14〕，其中SDF1和其特异性受体CXCR4的相互作用主要介导EPC向缺氧组织的归巢过程，而细胞间黏附分子1（ICAM1）ICAM1/β2integrin〔15〕可能在EPC的归巢和黏附中起重要作用。目前，有关EPCs在新生血管形成过程中的整合及分化的机制尚不十分明确。　　3DM对EPCs的影响15　　多种病理状态，如DM、高血压、高胆固醇血症等均可造成EPCs数量的减少和功能的障碍。EPCs功能障碍是DM血管病变的危险因素之一。近年来研究表明1及

8、2型DM患者循环血中EPCs数量均有不同程度减少，同时其增殖、移行、旁分泌等功能等均受损〔16～18〕。Hamed〔19〕等研究认为EPCs的数量与血清葡萄糖水平及HbAlc水平呈负相关，体外研究表明葡萄糖浓度增高呈剂量依赖性降低EPCs的增殖能力及生存能力，促进细胞凋亡。Tepper〔16〕等发现，DM患者循环血中EPCs的数量较正常人减少48%，而且其增殖、迁移、黏附、分化、成管能力等功能均发生