生长因子对骨髓基质干细胞诱导的成骨细胞的生物学作用

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1、生长因子对骨髓基质干细胞诱导的成骨细胞的生物学作用　　0引言　　骨骼损伤、肿瘤等导致的骨缺损是骨科每天都要面临的问题，临床医生通常是通过自体或异体骨移植方法来解决缺损问题，但这种方法存在着有限、增加创伤、排斥反应及疾病传播等问题.由于利用组织工程学原理与方法再生的骨组织植入体内无免疫排斥的危险且充足，因此它的优势逐渐得到认同［1］.近年来，组织工程迅猛发展并且是目前公认的最有可能在临床取得实际效益的研究领域之一［2］.但是要真正广泛应用于临床，还必须解决好组织工程的三大关键问题即种子细胞、可降解的生物支架及生长因子.骨髓的骨髓基质干细胞(marroalstemcells,MS

2、Cs)由于取材容易,易于体外培养和诱导,是目前最有前途成为组织工程种子细胞的细胞［3-4］.组织工程是将细胞与材料复合，从而构建植入人体的活材料.在此过程中，目的细胞的生长调控是十分重要的一环，因此对生长因子的作用及其机制的研究是组织工程的重要内容.生长因子是通过细胞间信号传递影响细胞活动的一类多肽因子，它对细胞具有促进或抑制其分裂增殖、迁移和基因表达的作用.生长因子对目的细胞作用有利于在体外构建与体内更为相似的模拟环境，从而为体内试验奠定基础.　　1骨髓基质干细胞及成骨诱导　　目前，骨组织工程种子细胞的分离主要有三种：骨髓、骨膜和松质骨［5］.种子细胞的培养是骨组织工程的前

3、提与基础.MSCs由于其强大的增殖能力与多向分化潜能成为骨组织工程的种子细胞之一［6］.　　　　骨髓是由造血系统和基质系统组成的复合组织，它除了是造血干细胞的主要外，同时成人的骨髓组织中还存在着骨髓间质干细胞.20世纪70年代中期，Friedenstein等［7］报道，骨髓标本中小部分贴附细胞在培养过程中能够分化形成类似骨或软骨的集落，这部分贴壁的细胞就是骨髓基质干细胞，也叫间质干细胞.这种间质干细胞具有多方向的分化潜能，可以分化成为骨、软骨、肌肉、韧带、肌腱和脂肪等组织［8-9］.间质干细胞的多向分化特性使之成为组织工程的理想细胞，是目前骨组织工程普遍选用的细胞.近年来的许

4、多组织工程研究均采用了人或动物的骨髓间质干细胞，其结果十分令人满意［10-11］.　　　　现有的MSCs培养方法主要为应用诱导剂(地塞米松、β甘油磷酸钠、抗坏血酸)和生长因子进行诱导，但诱导效果均不甚理想.国内外研究者发现,MSCs的分化具有位点特异性，即在何种微环境中培养MSCs，就倾向于向这类环境中的细胞分化.根据MSCs分化的位点特异性，在骨组织工程中欲把MSCs诱导分化为成骨细胞，采用模拟成骨微环境来诱导MSCs的增殖与成骨分化可能也是一种有效的诱导方法［12-13］.　　2骨组织工程相关因子　　生长因子的合理应用对构建骨组织工程起着关键的作用.骨组织拥有一个庞大的

5、生长因子库，目前在骨组织中发现了十几种生长因子，已经发现有多种细胞因子对成骨过程具有重要的调节作用，可以诱导成骨、促进细胞增殖和胶原合成、促进成骨和血管生长以及在骨吸收改建方面发挥作用，因此在构建组织工程骨时对成骨因子合理使用或调控成骨细胞的适时适量表达十分重要.　　2.1血管内皮生长因子VEGF又称血管通透因子(VPF)或（VAS），是近年来发现的一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，对胚胎发育及切口修复等生理功能有重要意义.VEGF是一种糖蛋白，其相对分子量为34~45ku由两个相对分子量各为17~22ku的不同亚单位组成的二聚体，VEGF就是由于该基因的剪切方式不同所

6、形成的系列产物.人至少有4种VEGF，分别为VEGF121,VEGF165,VEGF189和VEGF206.近年来研究表明，血管内皮生长因子对中胚层细胞分化有作用，可以使骨髓基质干细胞向成骨分化.Midy等［14］发现，外源性VEGF能使体外培养的成骨细胞碱性磷酸酶(ALP)活性及cAMP浓度提高4倍.VEGF诱导成骨细胞迁移，增加ALP活性，同时成骨细胞自身合成VEGF.PGE1,PGE2,1,25(OH)维生素D3及IGFⅠ能增加成骨细胞VEGFmRNA的表达.　　２.２肿瘤坏死因子TNF是一种糖蛋白的低聚物，分子量为39~70ku，是多功能的细胞因子，主要由活化的巨噬

7、细胞和T细胞产生.TNF是迄今为止所发现的直接杀伤肿瘤细胞作用最强的生物活性因子之一.TNF分两大类：由活化的巨噬细胞产生的称为TNFα，由活化的T细胞产生的TNF称为TNFβ，它们共同作用于同一受体.TNF可刺激培养的成骨细胞和骨器官合成RNA和PGE2，TNF可以抑制胶原和骨钙素的合成以及1,25(OH)维生素D3刺激的ALP活性，但它可刺激Ι型胶原mRNA表达，这说明TNF的这种胶原合成抑制作用受翻译后产物的调节［15］.　　２.３骨形成蛋白BMP是广泛存在于骨基质中的一种酸性糖蛋白，是目前唯