急性呼吸窘迫综合征相关基因的研究

《急性呼吸窘迫综合征相关基因的研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在应用文档-天天文库。

1、急性呼吸窘迫综合征相关基因的研究【关键词】急性呼吸窘迫综合征；肺表面活性物质相关蛋白；Toll样受体；血管内皮生长因子急性呼吸窘迫综合征（acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS）是指严重感染、创伤、休克等肺内外疾病袭击后出现的以肺泡毛细血管损伤为主要表现的临床综合征，属于急性肺损伤（acutelunginjury，ALI）的严重阶段或类型。其特征性病理表现为肺泡内液体渗出和透明膜形成，导致广泛肺泡实变，临床特征包括呼吸频速和窘迫，进行性低氧血症，X线片呈现弥漫性肺泡浸润［1］。ALI/ARDS的发生发展过程伴随着多个基因的特异性表达，研究这些特异性表达的基因

2、对于阐明ALI/ARDS的发病机制具有重要意义，并且这些基因有望成为今后个体化治疗的靶点。现已发现了许多这方面的相关基因，具体阐述如下。1肺表面活性物质相关蛋白(surfactantassociatedprotein,SP)肺表面活性物质（pulmonarysurfactant，PS）缺乏或(和)功能障碍是ARDS发病中的重要环节之一。肺表面活性物质主要是由肺泡Ⅱ型细胞合成、贮存及分泌，可以显著降低气道中气液界面的表面张力，维持肺泡的稳定性，防止肺泡和细支气管在呼气末萎陷，保持气道的开放状态，降低气道中的液体在极细小的支气管腔中阻塞的可能性。肺表面活性物质由磷脂（PL）、蛋白质和中性脂肪组成

3、。PL约占PS总重量的85%～90%，蛋白质约占PS总重量8%～10%，其中80%是血清蛋白，另外是特异性肺表面活性蛋白［2］。SP被认为是肺泡Ⅱ型上皮细胞损伤的标志，分为SPA、SPB、SPC和SPD。SPA为最先发现且在肺泡Ⅱ型上皮细胞(简称Ⅱ型细胞)中强烈表达、含量最为丰富的蛋白。SPA与ARDS严重程度呈负相关，SPA含量下降可作为ARDS敏感标志，甚至可作为急性肺损伤高危患者预警和预后指标。同时，因SPA的含量变化先于X胸片改变，故它可用于肺疾病疗效监测［3］。有研究表明，SPA的表达受多种因素的影响。如Planer等人研究发现糖皮质激素通过影响SPA的翻译和SP

4、AmRNA稳定性而影响SPA的表达。地塞米松在低浓度(＜10nmol/L)时增加SPAmRNA的水平，高浓度(100nmol/L)时则减少SPAmRNA及SPA水平，这种效果是可逆的，是由糖皮激素受体介导［4］。SPB在正常肺/表面活性物质的功能中起着必不可少的作用，成熟的SPB肽贮存在板层体内，并分泌到气道中。Lyra等［5］研究表明，SPB加速了表面活性物质磷脂吸附和进入表面单层的速率，加快了表面活性物质功能的形成。Quaseney等［６］研究发现，SPB的基因多态性与ARDS严重程度相关，其中SPB+1580CC基因型发生ARDS及脓毒性休克可能性较高。2Toll样受

5、体（Tolllikereceptors，TLRs）TLRs是机体感知微生物病原体并激活细胞直接产生免疫防御的天然免疫受体［7］。它通过识别病原体,能立即启动先天性免疫,并能通过信号传导启动获得性免疫,在机体的免疫防御中起重要作用［8］。目前已发现TLR家族共有11个受体,分布于各个器官脏器,针对不同的病原体或独立或联合发挥其识别病原体的作用。通过信号传导可促进细胞因子的合成和释放,促进和抑制炎症反应;促进免疫细胞的成熟和分化,并表达相关的免疫分子,调节免疫反应［9］。ALI/ARDS患者主要的死亡原因并非原发病因而是失控性炎症反应所继发的多脏器功能障碍综合征(multipleorgandys

6、functionsyndrome,MODS)。在ALI/ARDS的失控性炎症反应中,Toll样受体及其所调控和诱导的细胞因子、化学介质是ALI/ARDS免疫应答和炎症反应最重要的生化机制之一。TLRs家族以TLR4的结构与功能的研究最为深入,后者与ALI/ARDS的免疫应答及炎症反应也最为密切［10］。TLR4是脂多糖（LPS）受体，识别侵入体内的革兰阴性细菌并启动炎症反应。其激活将引起一系列下游分子的活化，并活化通用转录因子NFκB、API等最终引起以TNFα、IL1等为中心的促炎症因子激活，放大炎症效应，导致多种炎症因子的瀑链式释放，形成第二打击力量而产生生物学损伤效应［11］。T

7、ogbe等［12］研究发现TLR4基因表达水平决定了由内毒素诱导的急性肺损伤的严重程度，因此可将TLR4基因作为免疫治疗内毒素诱导的急性肺损伤的靶点。TLRs位点的单核苷酸多态性（SNP）与炎性应答损伤和感染性疾病的遗传易感性相关，目前多数研究表明TLR2的Arg753Gln和Arg677Trp多态性与感染性疾病的发生相关。Arbour等首先通过对白种人中的TLR4(Asp299Gly)多态性进行