活血化瘀药抗肝纤维化作用机制的研究进展

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1、活血化瘀药抗肝纤维化作用机制的研究进展【关键词】肝硬化活血祛瘀剂综述文献　　肝纤维化是各种慢性肝损伤发展为肝硬化的必经之路，属中医学的胁痛、疒徵积等范畴，目前许多学者认为肝纤维化的基本病机是肝血瘀阻，血瘀程度与肝纤维化程度密切相关，近年来运用活血化瘀为基础的中药进行治疗，取得了良好的效果。　　1肝纤维化产生的机制　　目前仍认为肝星状细胞（HSC）在肝纤维化发展中起重要作用。在肝纤维化过程中起作用的有2种因素，即促进因子和抑制因子。促进因子有转化生长因子（TGFβ）、血小板衍生生长因子（PDEF）、激活素、瘦素、结缔组织生长因子（CTGF）。抑制因子有干扰素（IFN），包括α-I

2、FN和γ-IFN及白细胞介素-10（IL-10）等，并且炎症在HSC激活中起重要作用，与HSC相邻的多种细胞包括窦内皮细胞、枯否细胞、肝细胞和白细胞均参与HSC活化过程［1］。在各种致病因素的作用下，静止的HSC被激活，继而活化的HSC又可生成TGFβ及碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）［2］，自分泌的因子维持自我的活化增殖，转化为纤维母细胞（ASMA），合成和分泌的细胞外基质（ECM）上调，同时合成和释放大量基质蛋白酶抑制因子（TIMPS），使基质胶原酶（MMP）等蛋白酶活化性降低，ECM降解减少，导致ECM积聚而发生肝纤维化乃至肝硬化。　　2单体或有效成分的研究　　2.1丹

3、参胡义杨等［3］证实丹参酚酸B盐既能减少TGFβ1的分泌量，又可以减少活性型TGFβ1含量，从而抑制胞浆转导通路的激活而抑制HSC的活化。王占魁等［4］在研究丹参单体IH764-3抗大鼠纤维化中证实，其作用机制之一是抑制TIMP-1和TGFβ1的蛋白表达，从而抑制ECM的合成，加速其降解。丹参还有缩小脾静脉内径，加快其血流速度，减少脾门静脉血流量，从而可以降低门脉高压［5］。　　2.2大黄素大黄素是大黄、虎杖、何首乌等多种中药的有效成分之一。李定国等［6］证实其不但对肝脏纤维化大鼠降低谷氨酸氨基转移酶（ALT）、碱性磷酸酶（AKP），升高总蛋白（TP）、白蛋白（ALB），降低白

4、蛋白/球蛋白（A/G）有显著作用，而且能降低肝纤维化大鼠透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）及羟脯氨酸（HYP）的含量，降低肝纤维化分级评分，从而具有抗肝纤维化的作用。并进一步证实，大黄素能抑制TGFβ1的表达，并能延缓HSC的G-S的过程和HSC增殖，并能抑制HSC胶原的合成。大黄酸，亦为大黄、虎杖、何首乌等多种中药的有效成分之一。郭美姿等［7］发现它除了具有改善肝功能，降低胶原含量，抗脂质氧化作用外，还可抑制肝组织中的TGFβ1、aSMA的表达，推测其作用可能与其抗炎、抗氧化及抑制TGFβ1的活性，抑制肝星状细胞的活化有关。　　2.3姜黄素姜黄素为姜黄、莪术、郁金等植物中的

5、酚性色素成分。研究表明，姜黄素可显著降低肝纤维化大鼠血清的ALT、门冬氨酸氨基转移酶（AST）,减轻肝细胞脂肪变性及炎性细胞的浸润，还能使升高的HA、LN、一氧化氮（NO）、丙二醛（MDA）、HYP水平显著降低，病理观察其可以明显抑制胶原纤维的增生［8］。研究证实，姜黄素对肝细胞株HSC-T6的增殖有抑制作用，且成时效和量效关系，还能抑制CTGF的mRNA蛋白质的表达［9］。平键等［10］通过研究细胞内的传导途径，证实姜黄素是通过激活过氧化物酶增殖体活化受体y(PPARy)信号转导途径来抑制HSC的增殖的，从而达到抗肝纤维化的作用。　　2.4莪术研究发现，在四氯化碳(CCL4)

6、诱导的肝纤维化模型中，血浆血管紧张素Ⅱ（ANGⅡ）水平显著升高，且肝组织中血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体（AT1R）的mRNA表达水平高于对照组，经莪术提取物治疗的大鼠血浆ANGⅡ水平明显下降，肝组织中的TGFβ1、AT1R表达水平显著下降，提示莪术提取物的抗肝纤维化效应可能与干扰ANGⅡ的分泌，部分阻断AT1R的表达从而下调TGFβ1致纤维化效应有关［11］。三棱、莪术对肝纤维化大鼠的IL-1、IL-6、TNF-α的产生有抑制作用，通过细胞因子的含量抑制对HSC的激活，在细胞因子网络水平上发挥免疫调控作用达到抗肝纤维化的目的［12］。　　2.5三七研究证实，三七主要成分三七总皂甙可降

7、低纤维化大鼠血清血清Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、LN，肝组织的α-SMA、抗结蛋白（desmin）、LN、抗细胞间黏附因子-1（ICAM-1）表达，降低Ⅰ、Ⅲ型胶原和LN的含量，说明在慢性肝损伤的过程中三七总皂甙可抑制HSC的激活与增殖，通过抑制HSC的激活从而减少胶原的形成与沉积，达到抗肝纤维化的作用［13］。　　3经典方　　3.1鳖甲煎丸鳖甲煎丸收载于《金匮要略》，可以降低异常升高的AST、ALT，减轻大鼠的肝纤维化程度，并有效抑制肝纤维化组织的TGFβ1表达，从而抑制HSC活化，而减少ECM