活血化瘀药抗肝纤维化作用机制的研究进展

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1、活血化瘀药抗肝纤维化作用机制的研究进展【关键词】肝硬化活血祛瘀剂综述文献肝纤维化是各种慢性肝损伤发展为肝硬化的必经之路，属中医学的胁痛、疒徵积等范畴，目前许多学者认为肝纤维化的基本病机是肝血瘀阻，血瘀程度与肝纤维化程度密切相关，近年来运用活血化瘀为基础的中药进行治疗，取得了良好的效果。1肝纤维化产生的机制　　目前仍认为肝星状细胞在肝纤维化发展中起重要作用。在肝纤维化过程中起作用的有2种因素，即促进因子和抑制因子。促进因子有转化生长因子、血小板衍生生长因子、激活素、瘦素、结缔组织生长因子。抑制因子有干扰素，包括α-I

2、FN和γ-IFN及白细胞介素-10等，并且炎症在HSC激活中起重要作用，与HSC相邻的多种细胞包括窦内皮细胞、枯否细胞、肝细胞和白细胞均参与HSC活化过程［1］。在各种致病因素的作用下，静止的HSC被激活，继而活化的HSC又可生成TGFβ及碱性成纤维细胞生长因子［2］，自分泌的因子维持自我的活化增殖，转化为纤维母细胞，合成和分泌的细胞外基质上调，同时合成和释放大量基质蛋白酶抑制因子，使基质胶原酶等蛋白酶活化性降低，ECM降解减少，导致ECM积聚而发生肝纤维化乃至肝硬化。2单体或有效成分的研究.1丹参胡义杨等［3］证

3、实丹参酚酸B盐既能减少TGFβ1的分泌量，又可以减少活性型TGFβ1含量，从而抑制胞浆转导通路的激活而抑制HSC的活化。王占魁等［4］在研究丹参单体IH764-3抗大鼠纤维化中证实，其作用机制之一是抑制TIMP-1和TGFβ1的蛋白表达，从而抑制ECM的合成，加速其降解。丹参还有缩小脾静脉内径，加快其血流速度，减少脾门静脉血流量，从而可以降低门脉高压［5］。.2大黄素大黄素是大黄、虎杖、何首乌等多种中药的有效成分之一。李定国等［6］证实其不但对肝脏纤维化大鼠降低谷氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶，升高总蛋白、白蛋白，降低

4、白蛋白/球蛋白有显著作用，而且能降低肝纤维化大鼠透明质酸、层粘连蛋白及羟脯氨酸的含量，降低肝纤维化分级评分，从而具有抗肝纤维化的作用。并进一步证实，大黄素能抑制TGFβ1的表达，并能延缓HSC的G-S的过程和HSC增殖，并能抑制HSC胶原的合成。大黄酸，亦为大黄、虎杖、何首乌等多种中药的有效成分之一。郭美姿等［7］发现它除了具有改善肝功能，降低胶原含量，抗脂质氧化作用外，还可抑制肝组织中的TGFβ1、aSMA的表达，推测其作用可能与其抗炎、抗氧化及抑制TGFβ1的活性，抑制肝星状细胞的活化有关。.3姜黄素姜黄素为姜

5、黄、莪术、郁金等植物中的酚性色素成分。研究表明，姜黄素可显著降低肝纤维化大鼠血清的ALT、门冬氨酸氨基转移酶,减轻肝细胞脂肪变性及炎性细胞的浸润，还能使升高的HA、LN、一氧化氮、丙二醛、HYP水平显著降低，病理观察其可以明显抑制胶原纤维的增生［8］。研究证实，姜黄素对肝细胞株HSC-T6的增殖有抑制作用，且成时效和量效关系，还能抑制CTGF的mRNA蛋白质的表达［9］。平键等［10］通过研究细胞内的传导途径，证实姜黄素是通过激活过氧化物酶增殖体活化受体y(PPARy)信号转导途径来抑制HSC的增殖的，从而达到抗肝

6、纤维化的作用。.4莪术研究发现，在四氯化碳(CCL4)诱导的肝纤维化模型中，血浆血管紧张素Ⅱ水平显著升高，且肝组织中血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体的mRNA表达水平高于对照组，经莪术提取物治疗的大鼠血浆ANGⅡ水平明显下降，肝组织中的TGFβ1、AT1R表达水平显著下降，提示莪术提取物的抗肝纤维化效应可能与干扰ANGⅡ的分泌，部分阻断AT1R的表达从而下调TGFβ1致纤维化效应有关［11］。三棱、莪术对肝纤维化大鼠的IL-1、IL-6、TNF-α的产生有抑制作用，通过细胞因子的含量抑制对HSC的激活，在细胞因子网络水平上发

7、挥免疫调控作用达到抗肝纤维化的目的［12］。.5三七研究证实，三七主要成分三七总皂甙可降低纤维化大鼠血清血清Ⅲ型前胶原、LN，肝组织的α-SMA、抗结蛋白、LN、抗细胞间黏附因子-1表达，降低Ⅰ、Ⅲ型胶原和LN的含量，说明在慢性肝损伤的过程中三七总皂甙可抑制HSC的激活与增殖，通过抑制HSC的激活从而减少胶原的形成与沉积，达到抗肝纤维化的作用［13］。3经典方.1鳖甲煎丸鳖甲煎丸收载于《金匮要略》，可以降低异常升高的AST、ALT，减轻大鼠的肝纤维化程度，并有效抑制肝纤维化组织的TGFβ1表达，从而抑制HSC活化，

8、而减少ECM的合成［14］。.2大黄虫丸大黄虫丸为《金匮要略》方剂，对治疗慢性肝病后肝纤维化患者的肝功能有不同程度的作用，且能明显降低患者血清HA、LN、PCⅢ、Ⅳ型胶原水平，其疗效优于甘利欣，表明大黄虫丸对肝纤维化有一定的治疗作用［15］。.3血府逐瘀汤血府逐瘀汤出于《医林改错》，可调节肝纤维化血瘀证血管内皮细胞内分泌功能紊乱，能明显增强内皮细胞释放