1型糖尿病自身免疫损害机制研究进展

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1、1型糖尿病自身免疫损害机制研究进展　　1引起T1DM自身免疫性胰岛损害的细胞免疫作用　　近年的研究表明，T1DM患者的胰岛细胞周围有CD4+和CD8+T细胞以及自然杀伤细胞等单个核细胞的浸润，这也是自身免疫性疾病的一个特征。T淋巴细胞是其中一个最主要的群体，且参与自身免疫过程［1］。Kanagaage等［10］对感染柯萨奇B4和A7病毒的小鼠研究显示有两个与TNF-α相关的血清葡萄糖高峰，这表明TNF-α对β细胞有损害作用。　　Ablamunits等［17］研究证实了非肥胖糖尿病（NOD）鼠中T细胞产生IFN-γ增多可促进糖尿病的形成。雄性NOD鼠与雌性相比在

2、胰岛损伤中可产生较多的IL-4和较少的IFN-γ，这与它们的低发病率相关［12］。ReddyS［13］等应用免疫组织化学的方法来研究环磷酰氨（Cy）加速糖尿病形成的雌性NOD鼠胰腺在不同时间点（0，4，7，11d和糖尿病发作时）的IFN-γ和IL-4的表达情况。结果在环磷酰氨致糖尿病过程中，不论是胰岛炎还是糖尿病发作前后，特异性免疫细胞中的IL-4和IFN-γ表达都增多。　　3T1DM发病过程中自身免疫损害与氧化侵袭的关系　　在T1DM中，胰岛浸润性巨噬细胞产生IL-1，IL-1可使β细胞中NO、神经酰胺、前列腺素、热休克蛋白合成增多，并激活蛋白酶，对β细胞的

3、能量合成、胰岛素基因的表达和cAMP的合成有抑制作用，并通过NO抑制胰岛素刺激分泌偶联的不同部位［14］。已证实一氧化氮（NO）对β细胞的损害起作用，NO的三种是SNAP、NOR3和NOC7，由细胞因子诱导性的NO异构合成酶（iNOS）作用产生。NO抑制β细胞功能、损害β细胞的机制部分是由于定位于β细胞线粒体的酶被激活，这种酶含硫离子中心或基因。胰腺内部IL-1的释放也通过过量的NO来抑制β细胞功能。而且IL-1同时诱导iNOS和COX-2（细胞因子诱导性环氧异构合成酶）的表达。COX-2使前列腺素和血栓烷产生过量，甚至iNOS产生的NO可直接刺激活化COX的

4、异构体，更增高了致炎因子的产量［15］。Nakata等［16］发现SNAP可使细胞内Ca2+聚集增多而引起凋亡。SNAP诱导的凋亡可被一种Ca2+螯合剂BAPTA-AM所阻断，也可被Ca2+激活中性蛋白酶的抑制剂所阻断。由此说明过量的NO可致凋亡，细胞内Ca2+增多和继之Ca2+激活中性蛋白酶的激活是重要机制。近年有报道活性氧（ROS）对β细胞的坏死和1型糖尿病的恶化起了至关重要的作用，有证据表明抗氧化防御系统的增强可减低动物模型或人的T1DM易感性，这说明胰腺特异性ROS产物在细胞自身免疫或炎性反应中起重要作用，细胞因子胰岛β细胞毒效应是由自由基介导的。而这

5、是通过活化转录因子NFkappaB完成的。各种致糖尿病因子都可能导致ROS生成增多，然后激活对氧化还原酶敏感的NFkappaB，这可能是细胞因子和趋化性抗原表达的最初始反应。ROS的级联放大效应导致了β细胞的凋亡或坏死［17］。由此，抗氧化剂的应用可抑制NFkap-paB的活化，这对治疗有重要意义［18］。　　［2］KanagaizuJ，Vaupel-BA.Tymicandpostthmicregu-lationofdiabete-genicCD8Tcelldevelopmentintransgenicnonobesediabetic（NOD）mice［J］.

6、J-Immunol，2000，164（10）:5466-5473.　　［3］ChaturvediP，Agraice［J］.JImmunol，2000，164（12）:6610-6620.　　［4］KagiD，HoA，OdermattB.TNFreceptor1-dependentbetacelltoxicityasaneffectorpathmunediabetes［J］.JIm-munol，1999，162（8）:4598-4605.　　［5］GraserRT，DilorensonTP，etabRev，1998，14（2）:129-151.　　［9］Obay

7、ashiH，NakamuraN，FukuiM.InflunceofTNFmicrosatellitepoly-morphisms（TNF-α）onage-at-onsetofinsulin-de-pendentdiabetesmellitus［J］.HumImmunol，1999，60（10）:974-978.　　［10］BopegamageSA，PetrovicovaA.TumornecrosisfactoralphaandglucoselevelsinseraofmiceinfecteduitsV，EliasD，ReshefT.IsletTcellssec

8、retingIFN-gammainNO