1型糖尿病自身免疫损害机制探究进展

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1、1型糖尿病自身免疫损害机制探究进展【摘要】型糖尿病(typeldiabetes,T1DM)是一种自身免疫性疾病(Autoimmunedisease),由于某些遗传因素与环境因素的共同作用，引发了胰岛B细胞为主体的慢性自身免疫损害反应，B细胞可被细胞毒性T细胞、细胞因子或NO损伤，导致一种缓慢发生的、累积性加重的胰岛B细胞毒效应，最终引起糖尿病发作。【关键词】1型糖尿病；自身免疫性疾病；综述1引起T1DM自身免疫性胰岛损害的细胞免疫作用近年的研究表明，T1DM患者的胰岛细胞周围有CD4+和CD8+T细胞

2、以及自然杀伤细胞等单个核细胞的浸润，这也是自身免疫性疾病的一个特征。T淋巴细胞是其中一个最主要的群体，且参与自身免疫过程［1］oKanagawa等［2］指出NOD鼠中自身反应性T细胞若要避免胸腺的阴性选择，则必须有转基因和内源性两种TCR的表达。最近Chaturedi［3］发现I-Abetag7肽反应性T细胞与T1DM相关。Kagi等［4］报道两种致糖尿病自身免疫损害机制是通过两个细胞群体表现的。CD8+T细胞通过穿孔素依赖的细胞毒性溶解B细胞，而CD4+T细胞、巨噬细胞和树突状细胞通过TNFR1依赖

3、的B细胞毒性起作用。有报道认为CD4+T细胞在T1DM发病中起了较大作用。如Grser等［5］报道CD4+T细胞辅助功能缺失情况下，处于激活状态的AI4克隆型可促进T1DM形成。根据产生细胞因子的不同，CD4辅助性细胞可分为Thl和Th2亚群。已发现Thl和Th2细胞是相互拮抗的，可导致Thl或Th2主导的免疫反应［6］。Thl细胞可合成几种化学激活因子，其中包括淋巴趋化因子、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和巨噬细胞炎性蛋白TB。其中一些如RANTES、MCP-3、MCP5和细胞因子反应基因-2（

4、CRG-2）.IFN诱导蛋白TO（IP-1O）都与Thl细胞有关，而不是Th2细胞［7］。近年有报道在慢性炎性自身免疫性疾病（如T1DM）中，Thl细胞有致病性，而Th2细胞有保护性。但也有报道在某些情况下Th2致病，尚未得到进一步证实［5］o2参与T1DM胰岛损害过程的细胞因子细胞因子（Cytokine,CK）可由T细胞和活化的巨噬细胞释放。对NOD小鼠和胡大鼠的研究已证实B细胞损伤性胰腺炎与细胞因子（ILT、TNF-a和IFN-a）和1型细胞因子（IFN-y、TNF-B、IL-2和IL-12）的表

5、达增多有关,而非损伤性（良性）胰腺炎与2型细胞因子（IL-4和IL-10）和3型细胞因子（TGF-B）的表达增多有关［8］oTNF-a基因定位于HU区域，且与T1DM相关。Obayashi等［9］对年幼发病患者和成年发病患者的观察表明，TNF-a的多态性与T1DM发病年龄相关，并影响B细胞的炎性反应过程。Bopogamage等［10］对感染柯萨奇B4和A7病毒的小鼠研究显示有两个与TNF-a相关的血清葡萄糖高峰，这表明TNF-a对B细胞有损害作用。Ablamunits等［17］研究证实了非肥胖糖尿病

6、（NOD）鼠中T细胞产生IFN-Y增多可促进糖尿病的形成。雄性NOD鼠与雌性相比在胰岛损伤中可产生较多的IL-4和较少的IFN-Y,这与它们的低发病率相关［12］oReddyS［13］等应用免疫组织化学的方法来研究环磷酰氨（Cy）加速糖尿病形成的雌性NOD鼠胰腺在不同时间点（0,4,7,lid和糖尿病发作时）的IFN-Y和IL-4的表达情况。结果在环磷酰氨致糖尿病过程中，不论是胰岛炎还是糖尿病发作前后，特异性免疫细胞中的IL-4和IFN-Y表达都增多。3T1DM发病过程中自身免疫损害与氧化侵袭的关系在

7、T1DM中，胰岛浸润性巨噬细胞产生IL-1,IL-1可使B细胞中N0、神经酰胺、前列腺素、热休克蛋白合成增多，并激活蛋白酶，对B细胞的能量合成、胰岛素基因的表达和cAMP的合成有抑制作用，并通过NO抑制胰岛素刺激分泌偶联的不同部位［14］o已证实一氧化氮（NO）对B细胞的损害起作用，NO的三种来源是SNAP、NOR3和NOC7,由细胞因子诱导性的NO异构合成酶（iNOS）作用产生。NO抑制B细胞功能、损害B细胞的机制部分是由于定位于B细胞线粒体的酶被激活，这种酶含硫离子中心或基因。胰腺内部IL-1的释

8、放也通过过量的NO来抑制B细胞功能。而且IL-1同时诱导iNOS和COX-2（细胞因子诱导性环氧异构合成酶）的表达。C0X-2使前列腺素和血栓烷产生过量，甚至iNOS产生的NO可直接刺激活化COX的异构体，更增高了致炎因子的产量［15］oNakata等［16］发现SNAP可使细胞内Ca2+聚集增多而引起凋亡。SNAP诱导的凋亡可被一种Ca2+螯合剂BAPTA-AM所阻断，也可被Ca2+激活中性蛋白酶的抑制剂所阻断。由此说明过量的NO可致凋亡，细胞内Ca2