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1、遗传性皮肤病相关的角蛋白研究进展【关键词】,角蛋白 ［关键词］角蛋白；遗传性皮肤病；基因；突变 ［摘要］近几年对于人类角蛋白的基础生物学和一些特异性的单基因疾病的病因学及发病机制研究取得了重大进展，至今已发现共有19种角蛋白基因突变与特异性疾病相关。本文总结了角蛋白的特性、相关疾病基因突变特点及相关的遗传性皮肤病分子遗传学研究现状。角蛋白（keratin）是一种抗机械、抗化学刺激的蛋白质，是角质形成细胞的主要结构蛋白，是组成中间纤维蛋白的主要成分。角蛋白存在于所有高等脊椎动物体中，在人类已经发现了至少49种编码角蛋白的基因。它们表达于所有的上皮细胞中，包括
2、很多内在器官（单上皮）的单层上皮细胞，还有很多复杂的多层上皮（复层上皮）细胞［1］（见表1［2］）。角蛋白基因的正确表达以及角蛋白网的功能正常是表皮细胞稳定和正常分化的基础。随着分子生物学技术的进展，发现编码角蛋白基因的突变可造成角蛋白结构的异常。目前的研究结果已发现10余种遗传性皮肤病与角蛋白基因突变有关,主要有：先天性大疱性鱼鳞病样红皮病、单纯性大疱性表皮松解症、Siemens鱼鳞病、表皮松解性掌跖角皮症、念珠状毛发、先天性厚甲症、白色海绵状痣等。本文总结了在角蛋白研究领域的一些进展，包括角蛋白细胞骨架的组成、结构、功能和调节以及与角蛋白基因突变相关的几种
3、遗传性皮肤病的研究进展。表1角蛋白表达部位与遗传性疾病的关系（略） 1角蛋白的特性 1．1结构 角蛋白同其他的中间丝家族成员具有共同的结构组成。角蛋白的分子结构都是类似的，分为螺旋杆状区、非螺旋的头区和尾区以及连接区。杆区由约310个氨基酸组成，有4个α螺旋片段即1A、1B、2A、2B，片段之间为3个非α螺旋的连接区L1、L12、L2。在1A起始区及2B结尾区有两个高度保守的区域,称为螺旋起始区(HIP)及螺旋结尾区(HTP),分别与头区和尾区相连。 1.2分类 角蛋白共30余种,其中包括20余种上皮角蛋白及10余种毛发角蛋白。从功能角度看,角蛋白分
4、为两类:一是20余种构成表皮和许多内脏器官或体腔上皮的角蛋白或“软”α角蛋白,二是10余种构成毛发和甲的毛发角蛋白或“硬”α角蛋白。从分子生物学角度看,角蛋白又可分成二型:Ⅰ型角蛋白为酸性蛋白质，包括k9－k23，和毛发角蛋白Ha1－Ha8(K代表上皮角蛋白,H代表毛发角蛋白,a代表酸性),分子量较小,相对分子质量40000Da～57000Da；Ⅱ型角蛋白为中性或碱性蛋白质，包括K1K8和毛发角蛋白Hb1－Hb6(b代表碱性)，分子量较大,相对分子质量53000Da～67000Da［3］。它们是中间丝家族中最富有变化的2种,可有大量的异构体表达。 1.3遗传
5、学 角蛋白基因主要簇集于染色体的两个区域,编码1型角蛋白的基因，除了K18，均位于染色体17q12－21。所有编码2型角蛋白的基因，包括编码K18的基因均位于染色体12q13。角蛋白的大部分基因主要是通过使用生化、免疫和cDNA克隆方法确认的。基因定位研究已经确认了所有的角蛋白，包括很多多态性的可变区都是有单拷贝基因编码的。在人类已经发现了至少49种编码角蛋白的基因。角蛋白基因的表达具有组织和细胞特异性。其中22种在不同的上皮细胞中表达，15种是毛细胞特异性，5种为毛根内鞘角蛋白［3］。LangbEin［4］和Ba. 2.3Siemens大疱性鱼鳞病(IB
6、S) IBS是一种常染色体显性遗传性皮肤病，其临床表现为出生时即有广泛水疱，继而为角化过度性鳞屑所替代。连锁分析及突变检测都已证实该病为位于12q的角蛋白2e（K2e)基因突变所致。其突变位点多在螺旋2B尾区，少数发生在1A头区，这提示颗粒层角蛋白细丝之间相互连接的模式与棘层中的不尽相同。有很多研究报道，潜在的甲基化－CpG脱氨基可能是IBS的一个突变热点［7］。 2.4表皮松解性掌跖角皮症(EPPK) EPPK是以掌跖表皮过度角化和松解为主要特征的常染色体显性遗传性皮肤病。遗传学研究及基因突变分析显示其致病基因为K9基因突变。小鼠体内、外实验结果表明K
7、9基因突变会破坏中间纤维的形成，从而导致EPPK的发生。目前在各个种族或民族的EPPK家系中已经发现了29种突变。这些突变所致的氨基酸序列改变都位于杆状功能域。除了1种突变在螺旋2B,其余都位于螺旋1A［8，9］。Hennies等［10］曾报道有8个未发现K9基因突变的德国EPPK家系,提示除了KRT9基因外,可能还有其他基因参与EPPK的发病。在手掌和脚部表皮表达的Ⅱ型角蛋白有K1、K5、K6a和K6b等。其中,K1在上基底层表达,它的突变会导致角化过度、上基底层的角质化细胞溶解和掌跖角化,而且有报道K1基因的突变与轻度掌跖角化症有关［11］。故K1有可能与
8、K9形成异二聚体,与EPPK的发病相关
