血小板源性生长因子受体基因重排的研究

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1、血小板源性生长因子受体基因重排的研究【关键词】血小板源性生长因子受体骨髓增殖性疾病血小板源性生长因子（PDGF）是血清中的一种强有丝分裂原分子，分子质量为28~31ku。PDGF可刺激成纤维细胞、内皮细胞、平滑肌细胞的增殖，其受体在人巨核细胞和巨核细胞系有表达。PDGF一方面通过与其受体相互作用刺激细胞的cfos的表达，促进细胞有丝分裂，另一方面它可作用于骨髓微环境的间质细胞，使间质细胞产生更多的细胞因子，间接促进巨核细胞的生长，与TPO、IL1、IL3、IL6等协同促进巨核细胞克隆的形成。目前发现PDGF受体（PDGFR）基因重排可导致受体酪氨酸激酶分子调控机制及信号转导通

2、路的持续性激活和造血干细胞的克隆性生长，基因重排在部分骨髓增殖性疾病（MPD）的发生发展中起着重要作用。　　1PDGF受体结构及其功能　　自1979年首次分离纯化以来，目前发现PDGF家族至少包含有4名成员（PDGFA、B、C、D）和5种二聚体形式(PDGFAA、PDGFAB、PDGFBB、PDGFCC和PDGFDD)，其中PDGFB与猴肉瘤病毒转化蛋白（vsis）同源，具有促使细胞进入细胞周期G1S期的活性。PDGF受体（PDGFR）包括两种结构相似的酪氨酸激酶受体PDGFRα、β，两者同属Ⅲ型酪氨酸激酶受体家族，其共同结构包括胞外区5个免疫球蛋白样结构域,1个穿膜结构域

3、,1个ATP结合位点和1个胞内亲水激酶插入域。[1]PDGFRα主要在胚胎期神经嵴细胞及体节的发育过程中起着重要作用，PDGFRβ则主要参与血管壁细胞的发育，具有吸附和促进外膜细胞、平滑肌细胞增殖的作用，在血管形成后期发挥重要作用，同时还参与中枢神经系统(S)、外周神经系统(PNS)、神经细胞、胶质细胞的增殖、分化和生存。在成人组织中，配体结合的PDGFR还能刺激成纤维细胞、平滑肌细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞的迁移，各种基质蛋白质和胶原酶的产生，促进肉芽组织的形成，在创伤愈合、新生血管形成、骨骼肌再生、组织重塑过程中都起着重要的作用。　　2PDGF受体表达调控机制　　PDGFR与

4、配体结合后发生受体各亚单位二聚化，酪氨酸激酶区活化和自身磷酸化反应。磷酸化的酪氨酸残基为几种细胞内信号分子的SH2结构域提供结合位点。信号分子包括经典的磷脂酰肌醇激酶　　3(P13K)，可与Sosl形成　　复合体的转接分子Grb2、作用于Ras的核交换分子、磷脂酶c(PLCada等[5]的裸鼠体内实验发现，仅移植FIP1L1/PDGFRα融合蛋白阳性的造血干祖细胞（F/P+HSCs/Ps）的小鼠只发生慢性粒细胞白血病（CML）样疾病表现，不发生HES。而移植过表达IL5的F/P+HSCs/Ps的小鼠发病则同人类HES相似，在对部分HES病人的检测中也发现存在T细胞依赖的IL5

5、过表达的现象，提示HES/CEL的发生可能还与IL5的过表达密切相关。目前关于FIP1L1/PDGFRα融合基因在细胞信号转导中的具体激活机制尚待进一步研究。3.2临床治疗应用HES、CEL和肥大细胞疾病(MCD)主要是以外周血持续性嗜酸性细胞增多为共同表现的一大类血液系统异质性疾病。除血液系统改变外，还常可导致包括心血管系统、皮肤黏膜、神经系统以及肺部等机体器官组织的多种浸润症状。目前经典的治疗仍包括一线化疗药物羟基脲及皮质激素的应用。细胞实验发现，低剂量伊马替尼（剂量为抑制BCR/ABL融合基因的1/100）即能有效抑制FIP1L1/PDGFRα融合基因的持续活化。L病人的

6、治疗剂量在为400mg/d，而FIP1L1/PDGFRα阳性的HES患者只需服100mg/d[7]，即可达到血液学和细胞分子学的完全缓解。同时也发现伊马替尼并非对所有患者均有疗效，PDGFRαATP结合位点的突变常导致复发病例发生获得性耐药。16名HES患者中，9名(56%)被检出存在伊马替尼的作用靶点，尚有约40%病人不存在上述融合基因，提示该疾病存在异质性。Lierman等[8]临床研究还发现伴有T674I突变、FIP1L1/PDGFRα阳性的CEL病人也对伊马替尼耐药。CD）患者有与HES相似的分子病理机制。FISH证实，5名伴嗜酸性粒细胞增多的SMCD患者中，3名患者

7、早期造血祖细胞存在该融合基因，其中1名患者的中性粒细胞和单核细胞同时检测到该融合基因，所有3名患者均对伊马替尼治疗反应良好，而另2名FIP1L1/PDGFRα阴性的患者治疗则无效。　　4由PDGFRβ基因重排生成的融合蛋白4．1TEL/PDGFRβ染色体t(5;12)(q33;p13)易位产生TEL/PDGFRβ融合基因，导致突变蛋白的寡聚和信号转导的持续激活，原本IL3依赖的Ba/F3和32D小鼠细胞出现不依赖IL3的快速增殖，小鼠模型发生进