头孢曲松壳聚糖海藻酸钠(钙)微球制备及性能研究

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1、头孢曲松壳聚糖海藻酸钠(钙)微球制备及性能研究作者：李柱来王津陈莉敏张婉春赵传春【摘要】以壳聚糖海藻酸钠为基质材料，在乳化体系中以复凝聚法制备头孢曲松壳聚糖海藻酸钠(钙)微球，研究了成球的最佳工艺条件及载药微球性能。结果显示，最佳工艺制备条件为壳聚糖浓度∶海藻酸钠浓度=1∶1，pH4.0，反应温度25℃，搅拌速度200r/min。体外实验表明形态圆整的载药微球具有良好溶胀和缓释性能。【关键词】头孢曲松；壳聚糖；微球；缓释ABSTRACTTheprocessandcharacterizationofceftriaxonemicrospheres

2、madebyplexcoacervationmethodinanemulsionsystematrixmaterialyestigated.Resultsshoalconditionsin,T=25℃,andthattheexcellentsustainedreleaseandsicrospheres.KEYicrospheres;Sustainedrelease头孢曲松为第三代头孢菌素类广谱抗生素，有较强的抗菌活性［1，2］，广泛用于各类细菌的感染治疗，但稳定性较差［3］，只能临用前配制，并于低温条件下保存。使用过程中发现该药存在许多不良反应［4

3、～6］，且呈剂量相关性。为克服上述缺陷，提高头孢曲松的稳定性，我们通过微型成球技术［7］，将头孢曲松制成微球，增加化学稳定性，并使其在体内特定靶点缓慢缓放，提高生物利用度，克服局部药物浓度过大而产生的肾衰等副作用。壳聚糖［8，9］、海藻酸钠［10，11］均属天然海洋生物多糖，分别荷带正负电荷，可互相凝聚形成载药微球［12，13］。本文拟以壳聚糖和海藻酸钠为基质材料，在乳液体系中用复凝聚法将头孢曲松包裹成可生物相容，自然降解无毒的载药微球，研究了微球制备工艺及其性能。1实验部分1.1材料与方法壳聚糖(大连鑫蝶甲壳素公司，粘度35CPS，脱乙酰度92.

4、8%)；海藻酸钠(CP，中国医药集团上海化学试剂公司)；头孢曲松钠(荷泽睿辰科技开发有限公司，原料药)；戊二醛(AR，天津博迪化工有限公司)；冰乙酸(AR，上海化学试剂有限公司)；氢氧化钠、无水氯化钙(AR，浙江兰溪城南化工厂)；液体石蜡、司班80(CP，国药集团化学试剂有限公司)；硫酸铁铵(上海化学试剂总厂所属上海试剂四厂)。电子天平BS110S(上海恒平科学仪器有限公司)；XSZ2G生物显微镜(重庆光学仪器厂)；PHS3B精密PH计(上海精密科学仪器有限公司)；752型紫外分光光度计(上海精密科学仪器厂)；超声细胞粉碎机(宁波新芝生物科技有

5、限公司)；电动搅拌器(国华电器有限公司)；恒温水浴锅(国华电器有限公司)；抽滤装置(SHBB95A型循环水式多用真空泵、布氏漏斗)。1.2实验方法1.2.1复凝聚法制备工艺(1)壳聚糖海藻酸钠(钙)空白微球的制备在250ml三颈烧瓶中加0.25g海藻酸钠(钙)固体，用15ml蒸馏水溶解并分散均匀，加入15ml液体石蜡，再加0.15ml约3滴的司班80，室温下以200r/min搅拌30min，静置形成(g)装进透析袋中，然后放入转篮中，在不同时间段取5ml，用微孔滤膜过滤，并补入等量介质，取滤液在470nm处测定其光密度D，由标准曲线回归方程查出

6、浓度为C，并计算溶液中头孢曲松的含量及累积溶出百分率：累积溶出百分率=溶液中头孢曲松的含量(M×载药量)×100%2实验结果与讨论2.1最佳工艺选择通过前期对复凝法制备微球的分析，确定对微球粒径大小、包封率及载药量有影响的4个因素：壳聚糖∶海藻酸钠的浓度、搅拌速度、成球反应时的介质pH值和反应温度，每个因素3个水平，按L9(34)正交设计安排实验得到结果如表2，表中质量指标是以2000版《中国药典》控制微球质量的指标(微球的包封率和载药量)。由极差值R分析，本成球工艺中四因素对微球的质量影响依次为：成球pH值，成球反应时的温度，壳聚糖浓度和搅拌速度

7、。由于本工艺原理采用复凝聚法，表2正交实验结果系由成球基质材料荷相反电荷的基团之间，通过静电作用相互凝聚沉淀生成微球，溶液的pH值直接决定两材料的荷电状态，因此，pH成为成球工艺的关键因素［16］。成球反应温度、壳聚糖浓度与海藻酸钠浓度比对形成微球的包封率、载药量影响大，搅拌速度影响了微球的粒径分布。通过计算与分析得出最佳工艺条件是A2B2C3D2，即壳聚糖浓度∶海藻酸钠浓度为1∶1，pH4.0，反应温度25℃，搅拌速度200r/min。由于最佳制备条件在成球实验号中未出现，因此根据最佳制备工艺条件制备一批微球，测其包封率为71.25%，载药量为1

8、3.51%，实验结果理想，且该微球制备工艺稳定，重现性良好。2.2头孢曲松壳聚糖海藻酸钠(钙)微球形态分析(1)头孢曲松