肿瘤手术切缘的分子边界研究进展

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1、肿瘤手术切缘的分子边界研究进展【关键词】肿瘤手术切缘分子边界基因7Ki67Ki67是存在于增生细胞核的一种非组蛋白核蛋白,是一种与细胞增殖密切相关的核抗原。Ki67分布于核内,其功能与染色质相连及与细胞的有丝分裂密切相关,被认为是较理想的检测细胞增殖活性的指标。Ki67被广泛应用于研究各种肿瘤患者的细胞增殖活性，以及细胞周期与肿瘤的生长方式、浸润方式、复发、转移等生物学行为及预后的关系。Aaltomaa等［18］分析了增殖标记物Ki67、cyclinD1和凋亡对于经根治性前列腺切除术治疗的

2、前列腺癌患者的预测价值。他们对211例经根治性前列腺切除术治疗的限局性前列腺癌患者进行了平均7.3年的随访，重新分析了这些患者的原始组织病理学标本，以确定其属于同一组织病理学等级和pT分级，并且利用组织芯片和免疫组化技术检测其Ki67、cyclinD1和凋亡标志物Tag的表达情况，最后用光显微术分析结果并与普通组织学、pT和临床随访的数据进行比较。结果显示：Ki67和cyclinD1常共表达；Ki67阳性细胞的高分数和凋亡细胞的高分数常出现于相同肿瘤中。高凋亡率与阳性外科边界相关；Ki67低

3、表达与低Gleason分数、无被膜和围神经侵入相关；cyclinD1高表达与围神经生长相关；通过Gleason分级和被膜侵入可以预测前列腺特异性抗原无复发生存率；Ki67高表达和高凋亡率与肿瘤死亡的高风险相关；经多变量分析精囊侵入是肿瘤死亡的最佳独立预测因子。提示Ki67、cyclinD1的表达和高凋亡率与前列腺癌的恶性表型密切相关，对于判定手术切缘的性质、指导进一步的临床治疗具有重要意义。Ozaki等［19］评估了外科边界和ki67、cyclinD1蛋白表达对于肿瘤的预测价值。经研究发现，不

4、完全外科切除组在术后30个月内的复发、转移和死亡率均高于完全外科切除组；不完全外科切除组中ki67低阳性染色的有非常好的生存率；大部分cyclinD1阳性的有高复发率；不完全切除与高转移率和预后不良相关；ki67阳性率是预测不完全外科切除组总存活数的标记物之一。8PA增殖细胞核抗原（proliferatingcellnuclearantigen，PA）是DNA聚合酶δ的辅助蛋白，参与DNA的合成，与细胞增殖密切相关。细胞增殖是细胞生物学过程中最重要的基础，也是肿瘤生物学行为最主要的特征之一，肿瘤

5、的恶性程度主要是由肿瘤细胞增殖活性决定的。检测肿瘤及其切缘处PA的表达情况对于了解肿瘤细胞的增殖状态、正确判断其生物学行为及辅助临床治疗方面具有很高的价值。Taftachi等［20］对经根治性前列腺切除术患者的PA和Ki-67的表达情况进行分析，并以此评估前列腺肿瘤细胞增殖对于肿瘤发展的预测价值，结果显示用PA或Ki67估计肿瘤细胞的增殖与肿瘤发展密切相关。PA标记指数是肿瘤发展的独立预测因子之一（尤其针对一些已被认为是低发展风险的患者）。提示对术后患者进行该指标的检测有助于对手术效果的判定，并对

6、临床治疗起到一定的指导作用。Oquar等［21］以19例1～15年间发生复发的阴性切缘肿瘤患者为实验组，并以20例经根治性切除术后10年或10年以上均无复发的pT1、pN0浸润性导管癌患者为对照组，对其临床资料、一般肿瘤特征和16个转移相关因子的免疫组化表达情况进行研究，结果MMP2、MT1MMP、T1MP2、VEGF、cMET和PA在实验组中明显表达；MMP9在复发组中明显低表达；在这些因子中MMP2、MT1MMP和VEGF显示出最高的调整优势比。提示MMP家族和生长因子有望成为预测早

7、期乳腺癌复发的有效标志物。9MMP血管生成是肿瘤恶性转化、生长和转移的生物学基础与重要环节。基质金属蛋白酶（matrixmetalloprotEinase，MMP）通过降解细胞外基质和基底膜促进血管内皮细胞和肿瘤细胞的迁移与侵袭，是导致肿瘤血管生成的重要因子之一，与肿瘤的侵袭和转移等生物学行为密切相关。MMP的表达情况是判断肿瘤病变发展、预测肿瘤转移潜能的客观指标之一，对肿瘤临床治疗起到了一定的指导作用。有研究［9］表明MMP2蛋白的表达在癌组织与手术切缘区正常组织、癌组织与癌旁组织之间有显著差异

8、；在切缘阴性发生复发的患者中，MMP2、MT1MMP明显表达，MMP9明显低表达［21］。Ajisaka等［22］等用RTPCR技术检测分析153例胃癌中MMP7的活性，发现胃癌中MMP7的活性明显高于临近组织，且其表达强度与肿瘤浸润深度、淋巴结转移和脉管侵犯以及5年生存率密切相关。综上所述，恶性肿瘤手术治疗的原则是彻底切除原发病灶，获得阴性切缘。如何确立一个真正安全的手术切缘，对患者的局部复发和预后均起到了关键作用。常规病理学检测出的癌细胞阳性切缘与切缘