糖尿病性骨骼肌病变发病机制的研究进展

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1、糖尿病性骨骼肌病变发病机制的研究进展【关键词】糖尿病；骨骼肌；氧化应激葡萄糖是细胞生长的重要调节因子，骨骼肌是全身利用葡萄糖的重要组织之一〔1〕。研究表明葡萄糖灌注后约75%的糖被骨骼肌摄取，骨骼肌既是胰岛素作用的重要靶组织，也是胰岛素抵抗的主要部位〔2〕。当机体血糖升高时，骨骼肌的各种类型细胞及基质均可受损，因此骨骼肌成为糖尿病损害的主要靶器官之一，引起肌纤维萎缩、肌容积减小〔3〕，临床上出现肌无力、肌肉酸痛、肌肉萎缩等表现，使患者的生活质量下降；同时，肌肉病变又加重了外周胰岛素的抵抗，使机体的代谢紊乱进一步加重。本文就糖尿病

2、引起骨骼肌病变的发病机制作一综述。　　1血管性因素　　1.1血管基底膜增厚基底膜增厚是糖尿病微血管病变的特征性改变之一〔4〕，同时，血管基底膜增厚既是糖尿病性骨骼肌病变的重要病理基础，又是糖尿病骨骼肌病变的渐进性损害表现。由于基底膜增厚，加大了血液和组织间物质交换距离，阻碍氧弥散和代谢物质交换，加重肌肉组织缺氧和损伤。　　1.2非酶蛋白糖基化Ramamurthy等在实验中发现非酶蛋白糖基化这一蛋白质修饰过程对肌球蛋白的结构和功能有显著的影响，主要是肌球蛋白的力学下降，并与葡萄糖的剂量呈正相关〔5，6〕。另外，非酶蛋白糖基化会引起

3、骨骼肌微血管基底膜增厚，影响肌组织的代谢物质交换，加重其缺血、缺氧损害。　　1.3新生血管数量减少近年来，碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和血管内皮生长因子（VEGF）在骨骼肌生长发育、肌肉内血管生成和肌肉损伤后修复中的作用逐渐受到关注。糖尿病患者腓肠肌肌肉活检结果提示，糖尿病骨骼肌中闭塞血管周围侧支血管明显减少，其中bFGF和VEGF在动脉阻塞病理进展及侧支血管建立过程中均起着极其重要的作用〔7〕。国内外学者发现高糖环境会抑制肌肉bFGFmRNA的表达〔8〕，并使bFGF发生非酶蛋白糖基化，引起内源性bFGF的破坏和bFGF

4、促有丝分裂活性的丧失〔9〕，bFGF量和活性的下降可能是导致糖尿病患者肌肉萎缩和肌肉无力的重要原因之一。在动物实验中还发现，糖尿病大鼠缺血骨骼肌VEGF呈低水平表达〔10〕。Li等通过补充外源性VEGF，发现糖尿病大鼠骨骼肌血管生成明显增加〔11〕，因此VEGF水平下降可能也是糖尿病骨骼肌萎缩的重要原因之一。　　2神经性因素　　2.1神经生长因子（NGF）糖尿病时骨骼肌氧化代谢减弱，能量供应下降，并且有末梢运动神经受损。有研究者在糖尿病动物模型给予外源性NGF治疗后，发现治疗组反映运动神经元功能和终板退变与再生恢复能力的乙酰胆碱

5、酯酶（ACHE）较对照组显著增加；同时还发现反映肌纤维有氧代谢能力和供能水平的红肌纤维中的琥珀酸脱氢酶（SDH）含量也较对照组增加。电镜下观察到NGF治疗组脊髓前角运动神经元结构较对照组改善〔12〕。此外，有研究表明NGF可以促进神经滋养血管的再生和血管活性因子的产生，提示NGF具有多方面的作用〔13〕。　　2.2脑源性神经营养因子（Brainderivedneurotrophicfactor，BDNF）和神经营养素3（neurotrophic3，NT3）BDNF和NT3是神经生长因子家族中的重要成员，与NGF有50%同

6、源性。既往研究显示，它们存在于神经及非神经系统中，对中枢及周围神经组织均有广泛作用，包括促进神经元发育，抑制受损神经元凋亡等〔14，15〕。最近研究还发现，BDNF和NT3在骨骼肌中均有表达，NT3在成年骨骼肌中大量存在，对支配肌肉的感觉神经元和运动神经元发挥营养作用，外源性NT3可以通过刺激运动神经元分化和促进其存活来恢复肌肉质量〔16〕。　　3代谢性因素　　3.1氧化应激氧化应激是指体内活性氧化物质（ROS）的产生和抗氧化防御体系之间失衡，从而导致组织损伤的一种状态。Broan等采用放射性核素示踪方法发现，在胰岛素抵抗

7、病人骨骼肌中的葡萄糖浓度降低，且与GLUT4的浓度与活性的降低有关〔29〕。通过基因敲除的方法，发现GLUT4纯合子基因敲除鼠表现出中度高血糖、脂代谢异常等多方面异常，提示GLUT4不仅是转运子，也是整体葡萄糖代谢的调节因子〔30〕。GLUT4的减少既可以发生在蛋白质转录过程，也可能发生在翻译水平。现在认为GLUT4不仅是转运子也是整体葡萄糖代谢的调节因子。分子生物学研究发现，糖尿病大鼠骨骼肌细胞中GLUT4mRNA含量明显低于正常，使GLUT4表达减少，导致高血糖状态下骨骼肌细胞转运和摄取葡萄糖的能力降低〔28〕。　　3.3解

8、偶联蛋白3（UCP3）缺乏UCP3是解偶联蛋白家族成员之一，骨骼肌是UCP3表达最丰富的组织，它参与调节活性氧的产生和葡萄糖在骨骼肌中的代谢〔31，32〕。糖尿病状态下骨骼肌UCP3表达下调，使线粒体产生自由基增加，线粒体受损，细胞凋亡途径激活，导致骨骼肌的损害