糖尿病性骨骼肌病变发病机制的研究进展

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1、糖尿病性骨骼肌病变发病机制的研究进展【关键词】糖尿病；骨骼肌；氧化应激葡萄糖是细胞生长的重要调节因子，骨骼肌是全身利用葡萄糖的重要组织之一〔1〕。研究表明葡萄糖灌注后约75%的糖被骨骼肌摄取，骨骼肌既是胰岛素作用的重要靶组织，也是胰岛素抵抗的主要部位〔2〕。当机体血糖升高时，骨骼肌的各种类型细胞及基质均可受损，因此骨骼肌成为糖尿病损害的主要靶器官之一，引起肌纤维萎缩、肌容积减小〔3〕，临床上出现肌无力、肌肉酸痛、肌肉萎缩等表现，使患者的生活质量下降；同时，肌肉病变又加重了外周胰岛素的抵抗，使机体的代谢紊乱进一步加重。本文就糖尿病引起骨骼肌病变的发病机制作一综述。　1血管性因素血管基底膜增厚

2、基底膜增厚是糖尿病微血管病变的特征性改变之一〔4〕，同时，血管基底膜增厚既是糖尿病性骨骼肌病变的重要病理基础，又是糖尿病骨骼肌病变的渐进性损害表现。由于基底膜增厚，加大了血液和组织间物质交换距离，阻碍氧弥散和代谢物质交换，加重肌肉组织缺氧和损伤。非酶蛋白糖基化Ramamurthy等在实验中发现非酶蛋白糖基化这一蛋白质修饰过程对肌球蛋白的结构和功能有显著的影响，主要是肌球蛋白的力学下降，并与葡萄糖的剂量呈正相关〔5，6〕。另外，非酶蛋白糖基化会引起骨骼肌微血管基底膜增厚，影响肌组织的代谢物质交换，加重其缺血、缺氧损害。新生血管数量减少近年来，碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和血管内皮生长因

3、子在骨骼肌生长发育、肌肉内血管生成和肌肉损伤后修复中的作用逐渐受到关注。糖尿病患者腓肠肌肌肉活检结果提示，糖尿病骨骼肌中闭塞血管周围侧支血管明显减少，其中bFGF和VEGF在动脉阻塞病理进展及侧支血管建立过程中均起着极其重要的作用〔7〕。国内外学者发现高糖环境会抑制肌肉bFGFmRNA的表达〔8〕，并使bFGF发生非酶蛋白糖基化，引起内源性bFGF的破坏和bFGF促有丝分裂活性的丧失〔9〕，bFGF量和活性的下降可能是导致糖尿病患者肌肉萎缩和肌肉无力的重要原因之一。在动物实验中还发现，糖尿病大鼠缺血骨骼肌VEGF呈低水平表达〔10〕。Li等通过补充外源性VEGF，发现糖尿病大鼠骨骼肌血管生

4、成明显增加〔11〕，因此VEGF水平下降可能也是糖尿病骨骼肌萎缩的重要原因之一。　2神经性因素.1神经生长因子糖尿病时骨骼肌氧化代谢减弱，能量供应下降，并且有末梢运动神经受损。有研究者在糖尿病动物模型给予外源性NGF治疗后，发现治疗组反映运动神经元功能和终板退变与再生恢复能力的乙酰胆碱酯酶较对照组显著增加；同时还发现反映肌纤维有氧代谢能力和供能水平的红肌纤维中的琥珀酸脱氢酶含量也较对照组增加。电镜下观察到NGF治疗组脊髓前角运动神经元结构较对照组改善〔12〕。此外，有研究表明NGF可以促进神经滋养血管的再生和血管活性因子的产生，提示NGF具有多方面的作用〔13〕。.2脑源性神经营养因子和神

5、经营养素3BDNF和NT3是神经生长因子家族中的重要成员，与NGF有50%同源性。既往研究显示，它们存在于神经及非神经系统中，对中枢及周围神经组织均有广泛作用，包括促进神经元发育，抑制受损神经元凋亡等〔14，15〕。最近研究还发现，BDNF和NT3在骨骼肌中均有表达，NT3在成年骨骼肌中大量存在，对支配肌肉的感觉神经元和运动神经元发挥营养作用，外源性NT3可以通过刺激运动神经元分化和促进其存活来恢复肌肉质量〔16〕。　3代谢性因素.1氧化应激氧化应激是指体内活性氧化物质的产生和抗氧化防御体系之间失衡，从而导致组织损伤的一种状态。Brownlee提出，高血糖导致内皮细胞线粒体生成超氧

6、阴离子增多。而超氧阴离子增多会进一步引起糖基化终产物(AGEs)的形成、多元醇旁路激活、蛋白激酶C途径和氨基己糖途径的激活，引起细胞功能紊乱，导致并发症的发生〔17〕。.线粒体损伤线粒体是细胞的氧化中心，糖尿病肌组织的线粒体形态失常，多数呈现扩张，可见嵴断裂、基质溶解、空泡形成，甚至结构完全破坏等变化〔18〕。线粒体损伤后，还可导致糖尿病患者骨骼肌内自由肉毒碱不足，线粒体对长链脂肪酸的转运受到限制，脂质在线粒体旁堆积，加上大量脂肪酸氧化后聚集的代谢产物，引起细胞内酶系统活性的降低，最终整个骨骼肌细胞出现病理改变，发生肌组织的变性、崩解〔19〕。.AGEs形成最新资料表明，过多的葡萄糖引起A

7、GEs形成增加，通过超氧化物和脂质过氧化物产生氧化应激，造成氧自由基过多，而自由基清除剂浓度和活性均下降〔20〕。过多的氧自由基引起细胞膜损伤，使静息膜电位和终板电位都减少，导致细胞的结构和功能损伤，不仅可以直接引发糖尿病的各种复杂病变，还会导致骨骼肌的胰岛素抵抗〔21〕。有研究者应用抗氧化物质牛磺酸干预糖尿病大鼠模型时发现，糖尿病大鼠骨骼肌中肌酸激酶、超氧化物歧化酶下降，说明抗氧化能力降低，而乳酸脱氧酶、丙二醛明显升高