青蒿素及其衍生物抑瘤作用机制的研究进展

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1、青蒿素及其衍生物抑瘤作用机制的研究进展【关键词】青蒿素；衍生物；抑瘤机制青蒿素是从菊科植物黄花蒿的叶和花蕾中分离获得的一种倍半萜内酯过氧化物，其衍生物包括：双氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯等。目前，青蒿素及其衍生物作为高效低毒的抗疟药已经得到了全世界的公认。近年来不断有研究证实青蒿素及其衍生物对多种肿瘤具有抑制作用，并从不同方面揭示出其抑瘤活性的可能机制。1抑制肿瘤细胞生长增殖的可能作用机制体内试验结果表明，青蒿素及其衍生物对抑制肿瘤细胞增殖是明显有效的，但在相同的给药方式下，高剂量组与低剂量组的抑瘤

2、率差异不显著［1］；而在体外实验中却表现出明显的量效关系［112］。青蒿素及其不同衍生物的抑瘤活性也不同，顺序为：双氢青蒿素＞青蒿琥酯＞青蒿素［2，3，10］。1.1药物的立体化学结构影响肿瘤细胞的增殖周期青蒿素及其衍生物的立体化学结构是其抑制肿瘤细胞增殖的作用基础，尤其是醚键结构连接的二聚体。有此种醚键结构的非对称二聚体和对称二聚体双氢青蒿素均可导致G1期肿瘤细胞堆积，而青蒿素仅造成S期细胞轻微增多，说明醚键结构在对肿瘤细胞增殖周期的影响中起到了重要的作用。1.2PA的降低抑制肿瘤细胞DNA的

3、合成增殖细胞核抗原(PA)是DNA多聚酶δ辅助蛋白，是DNA合成必不可少的因子，其在细胞内的表达量反映了细胞的增殖活性。用免疫组化染色法检测青蒿琥酯作用后小鼠肝癌细胞H22中PA的表达，实验结果表明：青蒿琥酯能明显抑制PA表达［1］，从而降低DNA多聚酶σ的活性，抑制肿瘤细胞DNA的合成，导致了肿瘤细胞的增殖抑制。1.3基因种类影响肿瘤细胞的生长及耐药性青蒿琥酯抑制肿瘤细胞增殖的分子基础可能是某些DNA修复调节基因和细胞增殖基因。Efferth等通过选取NCI数据库中的465种基因，检测它们在美国

4、国立癌症研究所发展治疗项目的55种肿瘤细胞中的mRNA表达，分析与青蒿琥酯作用之间的关系。结果表明，青蒿琥酯的半抑制浓度(IC50)与细胞倍增时间、细胞周期的G0/G1都有明显相关性，并且54种基因的表达与青蒿琥酯的IC50值明显相关，变异缺失的表皮生长因子受体cDNA和谷胱氨酸合成酶cDNA可提高肿瘤细胞对青蒿琥酯的抗性，而CDC25A基因可提高肿瘤细胞对青蒿琥酯的敏感性，表达MDR1、MRP1或BCRP基因的多耐药肿瘤细胞对青蒿琥酯没有交叉耐药［13］。氧化应激在青蒿琥酯抗肿瘤机制中起到一定的

5、作用，抗氧化防御作用与对青蒿琥酯的细胞应答有关［14］。比较55种细胞系的抗氧化基因的表达与青蒿琥酯的IC50之间的关系，结果显示，硫氧化蛋白还原酶基因的表达与青蒿琥酯IC50呈明显正相关，而过氧化氢酶基因的表达与青蒿琥酯IC50呈负相关［12］，表明氧化应激程度较高的肿瘤细胞对青蒿琥酯的抗肿瘤增殖作用较敏感。另外，肿瘤细胞中针对青蒿素及其衍生物(特别是青蒿琥酯)的耐药基因较少，从而使肿瘤细胞对青蒿琥酯的作用更加敏感［13］。Efferth等的分析表明，青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚均可抑制上述55种肿

6、瘤细胞的增殖，3种药物对肿瘤细胞生长的IC50值顺序为青蒿琥酯＜蒿乙醚＜蒿甲醚，促使肿瘤细胞中耐药基因数量增长的程度亦遵循此规律［15］。故可推断青蒿琥酯的活性较其他两种药物强的原因，可能是肿瘤细胞中较少耐药基因影响青蒿琥酯的结果。2对肿瘤细胞直接细胞毒作用的可能机制2.1转铁蛋白和铁增强对肿瘤细胞的毒性作用癌细胞需要大量铁质才能复制染色体进行细胞分裂，故癌细胞内铁浓度较正常细胞高出许多。二氢青蒿素对正常人乳腺细胞HTBl25没有明显的细胞毒作用，但对人乳腺癌细胞HTB27表现了很强的杀伤能力，若

7、二氢青蒿素与转铁蛋白共同作用，则可明显提高对肿瘤细胞的这种杀伤作用。Sadava等检测了青蒿琥酯对H29(药物敏感株)和H29VP(多重耐药株)两种小细胞肺癌细胞株的作用，并预先用转铁蛋白提高了细胞内二价铁离子的水平。结果显示，低剂量的青蒿琥酯对单纯小细胞肺癌即可发挥细胞毒作用，对H29VP细胞的IC50(24nM)是H29细胞IC50(2～3nM)的10倍。预先用220～880nM转铁蛋白处理的H29细胞的青蒿琥酯IC50无变化，而对青蒿琥酯具有耐药性的H29VP细胞在转铁蛋白预处理后，IC50

8、降到药物敏感水平(880nM转铁蛋白预处理4h后IC50=5.4nM)。5μM去铁铵可抑制转铁蛋白对青蒿琥酯杀伤耐药肿瘤细胞的促进作用，但对青蒿琥酯敏感肿瘤细胞株无影响［16］。近期研究表明，许多过表达转铁蛋白受体的肿瘤细胞，如白血病细胞株CCRFCEM和星形细胞瘤细胞株U373，只有在应用了高剂量青蒿素，并和铁剂合用后才有一定的治疗效果［17，18］。线粒体乌头酸酶和血浆铜蓝蛋白(亚铁氧化酶)等可促进铁的吸收利用及新陈代谢的因子，亦可提高青蒿素及其衍生物的直接杀伤肿瘤细胞活性［