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1、1999年12月河北师范大学学报(自然科学版)Dec.1999第23卷第4期JournalofHebdiNormalUniversity(NaturalScience)Vol.23No.4文章编号:1000-5854(1999)04-0533-05青蒿素及其衍生物的研究进展1122程永浩,牟红涛,白乃生,刘守信(1.河北师范大学化学系,河北石家庄050016;2.河北科技大学基础部,河北石家庄050018)摘要:介绍了青蒿素及其衍生物的研究进展,包括青蒿素衍生物的合成及抗疟活性.关键词:青蒿素;衍生物;合
2、成;抗疟活性中图分类号:O614.33文献标识码:A[1]青蒿素1是70年代从传统中药青蒿中分离得到的抗疟药物,对治疗凶险型恶性疟疾有很好的疗效,且对抗氯喹疟原虫株有效,但近期复燃率较高.为寻找更有效的抗疟药物,人们对青蒿素结构进行一系列的改造,合成了大量青蒿素衍生物,并进行抗疟活性筛选.现将这方面的研究工作做一介绍.1青蒿素衍生物[2]1979年李英等报道,青蒿素经催化氢化生成氢化青蒿素(式1′),与硼氢化钠还原得二氢青蒿素(式2),经中科院上海药物所在鼠疟(Pborghei)抗氯喹株上筛选,氢化青蒿素
3、无抗疟活性,而二氢青蒿素的活性比青蒿素高1倍,但易分解.说明青蒿素的过氧基团可能是重要的活性基团.人们以二氢青蒿素为中间体,合成了近50个青蒿素衍生物,试图增加它的稳定性及抗疟活性.1.1醚类青蒿素衍生物[2]李英报道,由化合物2合成了蒿甲醚(3a)和蒿乙醚(3b),它们对疟原虫无性体有较强的杀灭作用,对抗氯喹株恶性疟有同样效果,其活性高于青蒿素1,现已应用于临床.收稿日期:19981112;修回日期:19990124基金项目:河北师范大学青年科研基金资助课题(199720)作者简介:程永浩(1964),
4、男,河北灵寿县人,河北师范大学讲师,硕士.534河北师范大学学报(自然科学版)第23卷1.2羧酸酯、碳酸酯类青蒿素衍生物[2]李英等在制得化合物3的同时,用吡啶作催化剂,二氢青蒿素与酸酐或酰氯作用,合成了羧酸酯(4a)类和碳酸酯(4b)类衍生物,经中科院上海药物研究所在鼠疟抗氯喹疟原虫株上进行筛选,发现其中十多个化合物比青蒿素活性高出多倍.[3]1982年,李英等报道,以二氢青蒿素出发,在4-二甲胺基吡啶(DMAP)催化下,选用羧酸/DCC/DMAP的酯化方法成功地制备了一系列羧酸酯类和碳酸酯类衍生物4c
5、～4g.经在鼠疟抗氯喹原虫株上筛选发现,不少化合物的抗疟活性比青蒿素高10倍.早期合成的二氢青蒿素的酯类衍生物很不稳定,结晶放置时间长会部分分解出二氢青蒿素.为寻找抗疟活性更高、化学稳定性更好的青蒿素酯类衍生物,1994年,PUYu-[4]ming以脱水二氢青蒿素5为原料,合成了9-羟基二氢青蒿素醚类衍生物7a～7c,抗疟[5]活性试验表明该类化合物的抗疟活性均低于青蒿素.1995年,李英等以脱水二氢青蒿素5为原料,合成了9-羟基二氢青蒿素酯类衍生物8a～8e,经鼠疟筛选,该类化合物的抗疟活性远不如青蒿素
6、.这一实验结果说明11-羟基的引入导致抗疟活性的下降.经长期的稳定性观察.发现这些酯类衍生物中大体积基团的存在有利于它们的稳定.[6]1990年Lin等由脱水二氢青蒿5经溴加成,最后与相应芳胺缩合,合成了一系列芳[6]胺类青蒿素衍生物10a～10f.抗恶性疟原虫活性试验发现该类化合物有很高的抗疟活第4期程永浩等:青蒿素及其衍生物的研究进展535性,尤其是化合物10b,氟取代的苯基衍生物活性最高,但抗鼠疟活性并不高.2青蒿素类似物2.1脱氧青蒿素类似物[7]1989年,BinYe等以化合物11(Artenn
7、uicacid)为原料,经CH2N2酯化,在NiCl2存在下、NaBH4氢化生成化合物12,12被LiAlH4还原成醇13,13经O3氧化,在Me2S作用下关环生成环烯醇醚14,14与多聚甲醛在BF3·OEt2存在下,合成了脱氧青蒿素类似物15,15经RuO4氧化,合成了另外两个脱氧类似物16,17.化合物15过氧桥上1位氧脱去,换成碳原子,化合物16,17又将1位碳氧化成羧基,对过氧桥结构进行了改造.经抗疟活性试验,发现化合物15,16,17均无抗疟活性.[8]1990年,MankilJung等也以化合
8、物11为原料,用以上同样方法,经3步反应转化中间体环稀醇醚14,14在m-CPBA作用下关环、环氧化,合成了1位脱氧的青蒿素类似物18,经抗恶性疟原虫(Pfalciparum)活性试验,发现该化合物无抗疟活性.化合物15,16,17,18均破坏了过氧桥结构,也都失去了抗疟生理活性.由此可知过氧桥结构是青蒿素很重要的抗疟活性基团.再合成其他青蒿素类似物,应在保留过氧桥结构基础上,对青蒿素化学结构进行改造.2.2脱甲基青蒿素类似物
