人乳头瘤病毒及其感染免疫研究进展

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1、人乳头瘤病毒及其感染免疫研究进展【关键词】人乳头瘤病毒；感染免疫；转化机制；综述人乳头瘤病毒（humanpapillomavivus,HPV）持续性感染是造成临床上尖锐湿疣复发或宫颈癌发生的原因，机体针对HPV难以建立起有效的免疫反应，尤其是HPV感染后局部细胞免疫功能低下是HPV持续性感染的根本原因所在。以下就HPV一般概况、HPV对宿主皮肤黏膜组织侵袭感染过程和宿主细胞的免疫应答反应进行综述。1HPV概况1.1HPV基因结构及功能HPV属乳多空病毒科乳头瘤病毒属，为环状双链DNA病毒，与组蛋白结合构成核体，呈二十面体对称，成

2、熟毒粒由蛋白壳粒组成，无类脂质包膜，直径45～55nm，相对分子质量（Mr）约为5×106，其基因组由长度7.2～8.0kb的双链闭环DNA组成。HPV基因组一个共同的特点是所有主要的开放读码框架(openreadframes,ORF)均由1条DNA链编码和转录，其早期和晚期信使的产生需要散在的转录和加工信号［1］。HPV基因的主要ORF均由同一条DNA链所编码,而且可能共有1个启动子,分早期区、晚期区和长控制区3个功能区。早期区含有8个ORFs或基因,约占4000bp,其编码产物依次为E6、E7、E1、E8、E2、E4、E3和

3、E5。这些基因产物分别涉及病毒DNA的复制、转录控制和诱导宿主细胞发生转化等功能。其中E2、E6和E7是病毒癌基因，E6和E7编码蛋白可调控病毒生长与繁殖，参与调节L基因转录；E2充当E6和E7的阻遏物。E1是病毒复制编码蛋白，可能为DNA聚合酶功能调节蛋白，可使病毒增殖。E6与抑癌基因p53的灭活密切相关，E7可以与pRB结合引起转录因子E2F的释放，影响有丝分裂和细胞周期有关基因的表达，E6和E7有协同作用［2］。晚期区也称L区，约3000bp,位于53和89基因图单位之间，与早期区转录方向一致，编码2个结构蛋白，即主要衣壳

4、蛋白L1和次要衣壳蛋白L2，L1是主要的种特异性抗原，L2是型特异性抗原，L1或L1/L2在真核细胞内能组装成病毒样颗粒（VLP）。长控制区即非编码区,位于L区末端和早期区起始端之间,长约1000bp,包含DNA复制起始、增强元件和转录增强序列［3］。1.2HPV分型以及与疾病的关系HPV宿主细胞谱窄,只在终末分化的皮肤或黏膜上皮细胞内生长。由于其宿主细胞的特殊性，即终末分化的上皮细胞不能再分裂，使得HPV不能在体外培养。因此,不能通过分离病毒来确定型别。迄今为止已发现HPV有100多种型别，且对其鉴定的数目仍在不断增加。目前新

5、的分类标准是:在晚期基因、早期基因和上游调节区(即长控制区)与已知型别基因的同源性小于90%为新型别；同源性在90%～98%之间为亚型；同源性>98%则为变异株或多态性［4］。通常依据HPV与人类皮肤和黏膜良性和恶性肿瘤的关系,将其分为低危型和高危型。低危型包括HPV6、11、40、42、43、44、54、61、70、72和81等，高危型包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73和82等。HPV感染与很多疾病的发生有关，如HPV6、11、42、43型等低危型主要与生殖道或皮

6、肤疣如寻常疣、扁平疣及脂溢性角化、鲍温样丘疹病等有关。HPV16、18、31、33等高危型主要与宫颈上皮内瘤样病变（cervicalintraepithelialneoplasia，CIN）和宫颈鳞状细胞癌等病变有关［5］。生殖道是HPV感染最常见的部位之一，各型HPV引起生殖道的亚临床感染是极其相似的。越来越多的3.1细胞免疫艾滋病患者及器官移植后长期使用免疫抑制剂患者HPV感染的发生率均明显高于普通人群，HIV感染患者CIN的发病率可达32%，而且患者免疫缺陷的程度与HPV感染所引起的宫颈损害严重程度一致［11］，肾移植接受

7、者肛周生殖道HPV感染率和HPV相关CIN的发病率比普通人群高9～17倍［12］。组织学证实，生长旺盛的生殖道疣缺乏免疫细胞，极少的CD8+细胞和单核细胞主要存在于间质，当疣消退时，在上皮和间质中可观察到大量CD4+和CD8+淋巴细胞浸润，这些均显示CD4+T细胞所主导的Th1型反应在控制HPV感染过程中非常重要［13］。此外，在HPV感染患者或曾经感染HPV的患者可检测到HPV特异性细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxicTlymphocytes,CTL)，在清除HPV感染的患者CTL反应可达63％，而在HPV阳性的CIN患者C

8、TL反应仅为14%。在宫颈癌和CIN(Ⅱ/Ⅲ)患者中，针对HPVE7特异性CTL较稀少，而针对HPV-16E6、E7蛋白的CTL对CINⅠ的进展有保护性作用，提示有效的CTL激活在清除HPV感染和HPV感染引起的鳞状上皮损害中有非常重要的作用［14］，而且,CD