人工麝香缓释片的制备工艺研究

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  人工麝香缓释片的制备工艺研究【摘要】目的探讨人工麝香缓释片的制备工艺。方法以人工麝香为模型药物,乙基纤维素为主要骨架缓释材料,采用传统溶剂法和改良溶剂法制备固体分散体后压片,测定其体外释放度。结果X-射线实验表明药物以非晶态存在,体外释放度结果表明,改良溶剂法优于传统溶剂法。结论用改良溶剂法制备人工麝香缓释片。【关键词】人工麝香缓释片释放度  AbstractObjectiveTopreparesustained-releasetabletsofmuschus.MethodsTheECsustained-releasetabletsofmuschusadebyanimprovedsolventmethodandatraditionalsolventmethod.Thedissolutionedthatmuschusexitedasanamorphousstate. ThEirdegreesofdissolutioninvitroconfirmedthattheimprovedsolventmethodethod.ConclusionSustained-releasetabletsofmuschuscanbemadebyanimprovedsolvent.  Keyax-3A衍射仪(日本);sartorius电子天平(德国);FZQ-2旋涡混合器(江苏泰县医疗器械厂);气相色谱质谱联用仪6890N(GC部分),5973N(MSD)。(美国安捷伦科技有限公司)。  2方法  2.1骨架缓释片的制备  2.1.1溶剂法制备固体分散体后压片将人工麝香与EC的适当比例用95%乙醇∶CH2CL2=1∶1溶解后,在50℃水浴中蒸去溶剂,并不断搅拌至无醇味,突然冷冻固化,40℃真空干燥进一步除去溶剂,放入冰箱中冷藏后,粉碎并过20目筛[3],加入混匀后的混合辅料,混匀,压片。(应把乙醇除尽,否则分散物呈"胶状"较难粉碎)。  2.1.2改良溶剂法制备固体分散体后压片将人工麝香与EC的适当比例溶于适量的乙醇中,密闭避光静置数小时,倒入混匀后的混合辅料中制软材,过20目筛制粒,混粒干燥后用80目筛整粒,外加硬脂酸镁,混匀,压片[2]。  2.2理化鉴别将人工麝香粉末、两种方法制备的固体分散物分别进行X-射线衍射实验。工作条件:Cu靶Kα1射线,电压35kV,电流25mA,发射狭缝1°,接收狭缝0.3mm,0.6mm,2θ范围:3°-65°。  2.3释放度分析方法的建立  2.3.1色谱条件  GC:DB-1石英毛细管色谱柱,气化室温度250℃,分流比4:1,载气为高纯氮气,流速1.2ml/min,升温程序:柱温150℃(1 min),20℃/min升到280℃(3min),可达较好的分离效果,麝香酮的保留时间为6.5min。结果见图1.FDI检测器:检测室温度:300℃,氢气流速:40ml/min,空气流速:400ml/min,氮气流速:10ml/min。  2.3.2标准曲线的绘制   取麝香酮对照品,精密称定,置10ml量瓶中,用无水乙醇溶解并稀释至刻度,摇匀,分别配制0.36672,0.18336,0.09168,0.04544,0.02272,0.01136mg/ml系列标准溶液,再精密量取上述各10μl溶液注入气相色谱仪,记录色谱图,测定其峰面积。用麝香酮峰面积(x)对麝香酮浓度(y)进行分析,得线性方程:Y=5076.4X-7.557,r=0.9997(n=3),线性范围为0.01136~0.36672mg/ml。  2.3.3回收率实验  精密称取一定量的麝香酮对照品(相当于标示量的80%,100%,120%)3份,加入相当于处方量的辅料,混合均匀后,按“2.3.1”项下色谱条件进样分析。以其峰面积代入标准曲线计算浓度,以测得量对加入量计算回收率。平均回收率为98.01%。  2.3.4释放度测定   按《中国药典》(2000版)附录XD释放度测定第一法转篮法有关规定进行。量取经脱气处理的20%乙醇的蒸馏水溶液900ml,注入溶出度仪的玻璃杯内,加温至规定温度(37±0.5℃),调整转速至稳定(100±1r/min),依法操作,分别于0.5,1,2,4,6,8,10h取样2ml,并及时补充等温等量的释放介质。取不同时间点取出的释放液,加入2ml乙醚,涡旋1min,3000r/min离心2min,取上层乙醚液,释放液中再加入1.5ml乙醚,涡旋1min,3000r/min离心2min,合并两次乙醚液,37℃恒温水浴中氮气吹干富集,用无水乙醇50μl溶解后,按"2.3.1"项下色谱条件进样分析。计算每片在不同时间的释放量。  2.3.5辅料干扰实验  将处方量各种辅料按比例混合,置溶出液中,按释放度测定法配制样品液,GC测定,结果辅料对测定无干扰。  3结果  3.1药物在以EC为载体的固体分散体中的结晶性研究X-射线衍射实验结果见图2。结果表明:3个样品均以非晶状态存在。  3.2药物的体外释放曲线两种制备方法 的体外释放曲线见图3,从释放曲线看,改良溶剂法比溶剂法的释药平稳,并将两种方法制备的样品累积释放量值,以释放百分率对时间,按零级、一级、Higuchi方程处理,其参数结果(见表1),改良溶剂法按Higuchi方程释药,相关系数为0.9984。所以,本实验采用改良溶剂法制备固体分散体后压片。制备人工麝香缓释片3批,其体外释放结果见表2。表1两种方法制备的缓释片释药动力学参数(γ)比较(略)表23批缓释片累积百分释放度数据(略)  4讨论溶剂法制备固体分散体时,有机溶剂难以除尽,粉碎困难,难以压片;改良溶剂法采用类似湿法制粒的方法,药物能均匀地分散在EC的有机溶剂中,颗粒易干燥,弥补了普通溶剂法有机溶剂不易除尽的缺点,并缩短了生产周期。从X-射线衍射图谱可知,人工麝香粉末及两种方法制备的固体分散体均没有晶体衍射峰,表明药物在粉末和载体中均以非晶状态存在。载体并未使人工麝香有效成分的晶体状态发生改变,但溶出度结果表明,改良溶剂法比溶剂法的释药平稳,且按Higuchi方程释药,相关系数为0.9984。改良溶剂法对设备要求不高,操作简便,很有推广价值。溶出液中麝香酮浓度极低,且水性液对气相色谱柱有损害,故不能直接进样。所以我们选择用乙醚萃取不同时间的释放液,氮气吹干,用50μl乙醇回溶,GC测定,获得较为满意的效果。麝香酮保留时间为6.5min,保留时间为7min处有一高峰,此峰同样出现在对照品溶液中,估计为处理过程中引入的溶剂峰。人工麝香主要药效成分为麝香酮,但它在水中溶解度极小,通常的溶出介质达不到释放度要求的漏槽状态。针对此种情况,各国药典一般皆采用加入有机溶剂及表面活性剂的方法,如可加入少量十二烷基磺酸钠(0.5%以下)、异丙醇、乙醇(浓度不得超过30%)。我们通过试验筛选了含20%乙醇的蒸馏水作为释放介质,完全符合漏槽状态的要求。麝香酮极易挥发,通常所用的溶出杯不密闭,故在溶出过程中,麝香酮损失极大,不能得到较好的释放结果。我们分别作了非密闭条件、密闭条件下麝香酮在溶出介质中的残存量测定,结果显示,非密闭条件下,麝香酮损失极大(4h麝香酮在溶出介质中的残存量仅为10.70%);对介质液面进行膜密封,将溶出杯中的溶出介质密封,成功测定出溶出介质中的麝香酮(12h麝香酮在溶出介质中的残存量仍有91.76%),这种将溶出杯密闭的方法可有效地防止麝香酮的挥发。【参考

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