人工麝香缓释片的制备工艺研究

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　　人工麝香缓释片的制备工艺研究【摘要】目的探讨人工麝香缓释片的制备工艺。方法以人工麝香为模型药物，乙基纤维素为主要骨架缓释材料，采用传统溶剂法和改良溶剂法制备固体分散体后压片，测定其体外释放度。结果X-射线实验表明药物以非晶态存在，体外释放度结果表明，改良溶剂法优于传统溶剂法。结论用改良溶剂法制备人工麝香缓释片。【关键词】人工麝香缓释片释放度　　AbstractObjectiveTopreparesustained-releasetabletsofmuschus.MethodsTheECsustained-releasetabletsofmuschusadebyanimprovedsolventmethodandatraditionalsolventmethod.Thedissolutionedthatmuschusexitedasanamorphousstate.　ThEirdegreesofdissolutioninvitroconfirmedthattheimprovedsolventmethodethod.ConclusionSustained-releasetabletsofmuschuscanbemadebyanimprovedsolvent.　　Keyax-3A衍射仪（日本）；sartorius电子天平（德国）；FZQ-2旋涡混合器（江苏泰县医疗器械厂）；气相色谱质谱联用仪6890N（GC部分），5973N（MSD）。（美国安捷伦科技有限公司）。　　2方法　　2.1骨架缓释片的制备　　2.1.1溶剂法制备固体分散体后压片将人工麝香与EC的适当比例用95%乙醇∶CH2CL2＝1∶1溶解后，在50℃水浴中蒸去溶剂，并不断搅拌至无醇味,突然冷冻固化,40℃真空干燥进一步除去溶剂，放入冰箱中冷藏后，粉碎并过20目筛［3］，加入混匀后的混合辅料，混匀，压片。（应把乙醇除尽，否则分散物呈"胶状"较难粉碎）。　　2.1.2改良溶剂法制备固体分散体后压片将人工麝香与EC的适当比例溶于适量的乙醇中，密闭避光静置数小时，倒入混匀后的混合辅料中制软材，过20目筛制粒，混粒干燥后用80目筛整粒，外加硬脂酸镁，混匀，压片［2］。　　2.2理化鉴别将人工麝香粉末、两种方法制备的固体分散物分别进行X-射线衍射实验。工作条件：Cu靶Kα1射线，电压35kV，电流25mA，发射狭缝1°，接收狭缝0.3mm，0.6mm，2θ范围：3°－65°。　　2.3释放度分析方法的建立　　2.3.1色谱条件　　GC:DB-1石英毛细管色谱柱，气化室温度250℃，分流比4：1，载气为高纯氮气，流速1.2ml/min，升温程序：柱温150℃（1 min），20℃/min升到280℃（3min），可达较好的分离效果，麝香酮的保留时间为6.5min。结果见图1.FDI检测器：检测室温度：300℃，氢气流速：40ml/min，空气流速：400ml/min，氮气流速：10ml/min。　　2.3.2标准曲线的绘制　　　取麝香酮对照品，精密称定，置10ml量瓶中，用无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，分别配制0.36672，0.18336，0.09168，0.04544，0.02272，0.01136mg/ml系列标准溶液，再精密量取上述各10μl溶液注入气相色谱仪，记录色谱图，测定其峰面积。用麝香酮峰面积（x）对麝香酮浓度（y）进行分析，得线性方程：Y=5076.4X-7.557,r=0.9997(n=3)，线性范围为0.01136～0.36672mg/ml。　　2.3.3回收率实验　　精密称取一定量的麝香酮对照品（相当于标示量的80%，100%，120%）3份，加入相当于处方量的辅料，混合均匀后，按“2.3.1”项下色谱条件进样分析。以其峰面积代入标准曲线计算浓度，以测得量对加入量计算回收率。平均回收率为98.01%。　　2.3.4释放度测定　　　按《中国药典》（2000版）附录XD释放度测定第一法转篮法有关规定进行。量取经脱气处理的20%乙醇的蒸馏水溶液900ml，注入溶出度仪的玻璃杯内，加温至规定温度（37±0.5℃），调整转速至稳定（100±1r/min），依法操作，分别于0.5，1，2，4，6，8，10h取样2ml，并及时补充等温等量的释放介质。取不同时间点取出的释放液，加入2ml乙醚，涡旋1min，3000r/min离心2min，取上层乙醚液，释放液中再加入1.5ml乙醚，涡旋1min，3000r/min离心2min，合并两次乙醚液，37℃恒温水浴中氮气吹干富集，用无水乙醇50μl溶解后，按"2.3.1"项下色谱条件进样分析。计算每片在不同时间的释放量。　　2.3.5辅料干扰实验　　将处方量各种辅料按比例混合，置溶出液中，按释放度测定法配制样品液，GC测定，结果辅料对测定无干扰。　　3结果　　3.1药物在以EC为载体的固体分散体中的结晶性研究X-射线衍射实验结果见图2。结果表明：3个样品均以非晶状态存在。　　3.2药物的体外释放曲线两种制备方法 的体外释放曲线见图3，从释放曲线看，改良溶剂法比溶剂法的释药平稳，并将两种方法制备的样品累积释放量值，以释放百分率对时间，按零级、一级、Higuchi方程处理，其参数结果（见表1），改良溶剂法按Higuchi方程释药，相关系数为0.9984。所以，本实验采用改良溶剂法制备固体分散体后压片。制备人工麝香缓释片3批，其体外释放结果见表2。表1两种方法制备的缓释片释药动力学参数(γ)比较（略）表23批缓释片累积百分释放度数据（略）　　4讨论溶剂法制备固体分散体时，有机溶剂难以除尽，粉碎困难，难以压片；改良溶剂法采用类似湿法制粒的方法，药物能均匀地分散在EC的有机溶剂中，颗粒易干燥，弥补了普通溶剂法有机溶剂不易除尽的缺点，并缩短了生产周期。从X-射线衍射图谱可知,人工麝香粉末及两种方法制备的固体分散体均没有晶体衍射峰，表明药物在粉末和载体中均以非晶状态存在。载体并未使人工麝香有效成分的晶体状态发生改变，但溶出度结果表明，改良溶剂法比溶剂法的释药平稳,且按Higuchi方程释药，相关系数为0.9984。改良溶剂法对设备要求不高，操作简便，很有推广价值。溶出液中麝香酮浓度极低，且水性液对气相色谱柱有损害，故不能直接进样。所以我们选择用乙醚萃取不同时间的释放液，氮气吹干，用50μl乙醇回溶，GC测定，获得较为满意的效果。麝香酮保留时间为6.5min，保留时间为7min处有一高峰，此峰同样出现在对照品溶液中，估计为处理过程中引入的溶剂峰。人工麝香主要药效成分为麝香酮，但它在水中溶解度极小，通常的溶出介质达不到释放度要求的漏槽状态。针对此种情况，各国药典一般皆采用加入有机溶剂及表面活性剂的方法，如可加入少量十二烷基磺酸钠（0.5%以下）、异丙醇、乙醇（浓度不得超过30%）。我们通过试验筛选了含20%乙醇的蒸馏水作为释放介质，完全符合漏槽状态的要求。麝香酮极易挥发，通常所用的溶出杯不密闭，故在溶出过程中，麝香酮损失极大，不能得到较好的释放结果。我们分别作了非密闭条件、密闭条件下麝香酮在溶出介质中的残存量测定，结果显示，非密闭条件下，麝香酮损失极大（4h麝香酮在溶出介质中的残存量仅为10.70%）；对介质液面进行膜密封，将溶出杯中的溶出介质密封，成功测定出溶出介质中的麝香酮（12h麝香酮在溶出介质中的残存量仍有91.76%），这种将溶出杯密闭的方法可有效地防止麝香酮的挥发。【参考