苦参碱结肠定位片的研制及体外释放研究

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1、苦参碱结肠定位片的研制及体外释放研究【摘要】　　目的制备苦参碱结肠定位片，并研究和评价其结肠定位释药效果。方法湿法制粒压片得到苦参碱片芯，以魔芋胶与羟丙甲纤维素为材料干法压制包衣；通过体外释放试验，对影响制剂释药的处方工艺因素进行考察；研究体外释放过程中衣膜的溶蚀情况。结果在模拟胃液和模拟小肠液中包衣片少量释放药物，在模拟结肠液中，迅速而完全释放药物；处方工艺中，随衣膜中魔芋胶比例的减少及衣膜用量增加，药物释放减慢，片剂硬度对药物释放无影响；体外释放时，释放介质中的酶可显著加快释放速度，而搅拌转速对药物释放无影响；药物释放机制为扩散和溶蚀释药。结论以魔芋胶羟丙甲纤维素包衣的苦参碱片具

2、有结肠定位给药的效果。【关键词】苦参碱　魔芋胶　压制包衣　结肠定位给药系统口服结肠定位给药系统（OCDDS）是近年来新型口服给药系统研究的热点之一,可减少药物在胃、肠道上段的释放，运送到盲、结肠部位后开始大量释放药物，可用于肠道疾病的局部治疗及改善易受胃、肠道上段酶破坏的药物口服吸收。　　魔芋胶(konjacgluannan，简称KGM)是从天南星科(Araceae)魔芋属的多年生植物魔芋Amorphophallusrivieri中分离提纯得到的一种葡甘露聚糖，被广泛应用于食品、医药等行业［1］。　　3结果　　3.1片芯的制备为保证在结肠环境中，衣膜降解破裂后药物可快速释放，对片芯所用

3、崩解剂进行筛选。结果发现，用羧甲淀粉钠作为崩解剂的片芯在1min内崩解，用低取代羟丙纤维素在3min左右，而用魔芋胶则在15min内无法完全崩解，且表面形成黏稠的凝胶层。因此，崩解剂选择羧甲淀粉钠。　　3.2包衣片的制备包衣材料中魔芋胶可被结肠部位微生物酶所降解，但其本身易吸水膨胀，试验表明单独使用魔芋胶形成的衣膜在介质中会迅速崩散，因此，将其与羟丙甲纤维素配合使用制备包衣片。以体外释放试验为指标对包衣片处方工艺因素进行研究。结果见图1～3。　　由图1可以看出，魔芋胶与羟丙甲纤维素以不同比例包衣时在模拟胃液、模拟肠液中均少量释放药物(5h累积释放率≤3.1％)，而在模拟结肠环境的含酶介

4、质中药物释放快速增加，说明以魔芋胶与羟丙甲纤维素一定比例压制包衣片具有定位于结肠释放药物的作用。并且从图1可以看出，随衣膜中魔芋胶量增加，药物释放有所加快。笔者推测这是因为魔芋胶膨胀性大，当衣膜中魔芋胶所占比例增加时，外层衣膜形成的凝胶层膨胀体积增大，表面积增加，有利于酶对衣膜材料的降解作用。因此，衣膜料中魔芋胶越多越有利于释放，但在实际研究中发现，配比为4：1或更高时，压制包衣过程中衣膜容易不均匀，出现衣膜过早溶蚀破裂而造成药物在胃肠道上端释放，故确定衣膜中魔芋胶与羟丙甲基纤维素的配比为3∶1。　　由图2可见，随衣膜用量增加，药物的释放减慢。可能是因为衣膜用量增加，片芯外层形成的凝胶

5、层增厚，药物的扩散路径变长，而减缓了释放；同时，酶降解造成衣膜破裂而将药物完全释放所需时间增加。为保证制剂到达结肠后能较快释放药物，衣膜不可太厚，故确定衣膜用量为250mg。　　由图3可见，在所考察片剂硬度范围内，硬度大小对包衣片的体外释药无明显影响。可能是因为魔芋胶和羟丙甲纤维素均为亲水性材料，遇水后可迅速吸水溶胀形成黏稠凝胶层而控制释药，片剂硬度对衣膜形成凝胶的速度几乎没有影响。因此，用干法压制包衣时压力控制在片剂硬度为5kg左右即可。　　3.3搅拌转速对体外药物释放及衣膜溶蚀的影响搅拌转速对包衣片药物释放的影响。结果见图4。由图4可见，在考察范围内，随搅拌转速增加，药物的体外释放

6、速度略有增加，但变化不明显；同时衣膜溶蚀研究发现，不同搅拌转速(50，75，100r·min-1)条件下，体外释放15h，衣膜溶蚀率分别为(71.2±3.4)％，(71.8±4.5)％和(72.3±2.7)％，无明显差异，由此可见，搅拌转速对衣膜溶蚀及药物释放影响不大。这表明在体外释放过程中，衣膜溶蚀主要是由介质中的β甘露聚糖酶对衣膜材料降解所造成的。　　3.4结肠定位效果作为结肠定位片，在胃、小肠内应不释放或较少释放药物，而在结肠内应较迅速且充分地释放出药物。衣膜材料中的羟丙甲纤维素在整个胃肠道环境中都可水解，但魔芋胶只有在相应酶的催化下才可较快水解。以体外累积释放率为指标，对包衣

7、片在不同介质中的释放特征进行研究。结果见图5。　　从图5可以看出，24h内包衣片在模拟胃液和模拟肠液中少量释放，在模拟结肠液中不到6h释放了75%以上，7h时几乎完全释放；同时可以看出，在5h左右模拟结肠液中的包衣片释放速度突增，这是因为此时衣膜被水解到一定程度后变薄，片芯在崩解剂的作用下膨胀，使整个片剂完全崩解，所以药物释放速度突增。结合图1～4中的释放特征，说明以魔芋胶和羟丙甲纤维素为衣膜材料压制包衣的苦参碱片具有结肠定位释放的效果。　　4