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1、苦参碱双敏感结肠定位小丸制备和体外释放探究［摘要］目的：制备苦参碱双敏感结肠定位小丸，并研究影响其质量的因素和评价其结肠定位释药的效果。方法：以竣甲基魔芋胶为主要载体材料，制备酶敏感丸芯，再以丙烯酸树脂II,III包衣，制成苦参碱双敏感结肠定位小丸;通过体外释放试验和包封率测定，对影响制剂释药的处方和工艺进行单因素考察。结果：苦参碱双敏感结肠定位小丸的优化制备工艺条件为FeC13质量浓度为4.0g•L-1,壳聚糖质量浓度为3.0g-L-1,竣甲基魔芋胶质量浓度为20g-L-1,混合胶浆pH为3,包衣增重为7%；在模拟全消化道介质中，苦参碱累积释放接近100%
2、,时滞为7h。结论：所制苦参碱双敏感结肠定位小丸在体外具有良好的结肠定位效果。［关键词］苦参碱；双敏感；结肠定位；小丸口服结肠定位给药系统(0CDDS)可减少药物在胃肠道上段的释放，运送到盲、结肠部位后开始大量释放药物，可用于肠道疾病(如结肠炎症)的局部治疗及改善易受胃、肠道上段酶破坏的药物口服吸收，目前实现口服药物结肠定位释放的原理主要有时滞、pH敏感、压力控制、酶降解等4种［l］o但单一原理的OCDDS往往存在着结肠定位效果不够理想的问题。竣甲基魔芋胶（carboxymethylkonjacglucomannan,CMKGM）具有可被结肠内微生物酶降解的
3、特性［2］。丙烯酸树脂II,III是常用的pH敏感包衣材料。苦参碱（matrine,Mat）具有抗炎、抗肝纤维化、免疫抑制、抗心律失常或对抗高血压血管重构、抗肿瘤等作用［3］,有研究表明其可用于治疗慢性结肠炎等结肠内疾病［4-5］o苦参碱口服消除半衰期较短，常需每日口服3〜4次，给药次数频繁，且对胃肠道刺激较大［6］,常伴有头晕、恶心、呕吐、便祕等副作用［4］。如果能使苦参碱主要在结肠内释放,用于治疗结肠部位疾病，则既可减少病人服药次数，又可降低毒副反应发生概率。因此，本实验将苦参碱以竣甲基魔芋胶、壳聚糖为主要辅料制成小丸，再用丙烯酸树脂II,III包衣，制
4、成苦参碱的pH、酶双敏感型结肠定位小丸，通过单因素试验考察影响小丸性能指标的主要因素，优化工艺参数，并在模拟体内胃肠道环境中测定小丸体外释放度，评价其结肠定位效果。1材料TU-1810型紫外-可见分光光度计（北京普析通用仪器有限责任公司）；RC-6D型智能型溶出仪（天津市新天光分析仪器技术有限公司）；TGL-16G型离心机（上海市安亭科学仪器厂）；XT-86型小型包衣机（上海黄海药检仪器有限公司）；BS124S电子分析天平（德国Startorious公司）；苦参碱对照品（中国食品药品检定研究院，纯度299%）；苦参碱原料药（庆阳康贝利通生物技术有限责任公司，
5、纯度298%）；B-甘露聚糖酶（上海丹尼悦有限公司）；竣甲基魔芋胶（自制,瞇化度为0.453）；壳聚糖（相对分子质量20万，脱乙酰度95%,浙江澳兴生物科技有限公司）；丙烯酸树脂II,III（山东聊城安信药用辅料有限公司）；其他试剂均为分析纯。2方法2.1酶敏感丸芯制备配制一定浓度的竣甲基魔芋胶水溶液，称取苦参碱（与竣甲基魔芋胶比例为2:1）加入其中搅拌成混合液，将此混合液用注射器（16号针头）滴加至10倍量（体积）的含FeC13和壳聚糖的混合胶浆中，胶凝化9h,滤过收集小丸，水洗丸粒后于37°C烘箱中干燥，再于50°C烘箱中热处理12h即得。2.2pH敏感
6、包衣丸制备取上述酶敏感丸芯，置小型包衣机内，喷入包衣液（含丙烯酸树脂II,III分别为1.2%,4.8%,含邻苯二甲酸二丁酯10%的无水乙醇溶液），在38°C左右的热风下包衣，完成后固化约4h,即得苦参碱的pH、酶双敏感型结肠定位小丸。2.3酶敏感丸芯制备工艺影响因素试验采用单因素试验法对酶敏感丸芯制备工艺的影响因素进行研究，考察的因素水平分别是混合胶浆的pH（pH1.0,2.0,3.0,4.0,5.0),混合胶浆中壳聚糖的质量浓度(0,1.5,3.0,6,12g-L-1),胶浆中FeC13质量浓度(1.0,2.0,4.0,8.0,16g•L-1),竣甲基魔
7、芋胶溶液质量浓度(5,10,15,20,25g-L-l)o实验过程中，各因素固定水平分别为凝胶液pH3,胶浆液中FeC13质量浓度5g•L-1,竣甲基魔芋胶溶液质量浓度20g-L-1,壳聚糖质量浓度3.0g•L-lo上述研究中均以苦参碱包封率和苦参碱小丸体外释放度为评价指标。2・4pH敏感包衣丸制备工艺影响因素试验按2.3项研究中得出的最佳工艺参数制备酶敏感丸芯,按2.2项下方法制备包衣层增重为4%,7%,10%的pH敏感包衣丸，以苦参碱体外释放曲线特征做评价指标。2.5包封率测定称取适量苦参碱小丸于研钵中研碎，粉末全部转移至100mL量瓶中(研钵用0.1m
8、ol•L-1盐酸洗涤，洗液并入量瓶)，60°C水浴5
