内皮素与神经系统疾病

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1、内皮素与神经系统疾病【关键词】内皮素　　内皮素与神经系统疾病的研究，近年来得到了医学界的广泛关注。本次研究通过分析内皮素与神经系统疾病。希望能为相关领域的研究提供借鉴之据。　　1　内皮素概述　　内皮素(endothelin,ET)是Yanagisaily)这一概念，按照ET发现的顺序，分别命名为ET-1、2、3。分子结构表明，ET没有种属差异性，而只是反映结构特异性的不同。　　研究表明，ET的作用是与细胞膜表面特异性的内皮素受体结合，发挥其作用[3]。目前已经分离成功的有ET受体A(endothelinerecepterA,E

2、TRA)和ET受体B(endothelinerecepterB,ETRB)。ETRA与ET的亲和力：ET-1>ET-2>ET-3，而ETRB对ET-1、ET-2、ET-3亲和力相近。　　2　内皮素系统在神经系统的分布　　ET不能透过血脑屏障，而近年的研究表明，在中枢神经系统（Centralnervoussystrm，S）以及周围神经系统神经节细胞中都有ET以及ETmRNA的广泛分布，故大脑中出现的ET只能是脑组织自身合成的。　　ET在S内呈不均一分布，其中以非神经元的脉络丛含量最高，推测ET参与脑脊液的容量调节。S

3、的ET约3/4位于神经细胞内，1/4存在于S的血管内皮细胞中。在脑，ETmRNA主要集中于Purkinje细胞、皮质层、侧脑室及丘脑下部视上神经元。在整个脑室、丘脑下部、海马、基底核、Purkinje细胞等也有散在或密集分布。ET受体存在于包括S在内的的许多器官，丘脑及丘脑下部、侧脑室周围、苍白球、尾状核、脑干、小脑颗粒细胞层等处均可见ET受体，尤以脑干和延脑的受体数量最多。应用细胞免疫化学方法证明这些部位的神经细胞中具有ET样免疫反应，且有ET多肽的合成。　　应用体内单细胞穿刺技术、体外原代细胞培养及体内原位杂交等技术的研究

4、证实，神经元、胶质细胞均有合成ET-1、ET-3的能力，而且表达有ETAR和ETRB。发现目前并没有证据表明ET-2在中枢神经系统有分布。　　3　内皮素在神经系统中的生理和药理作用　　3.1　内皮素作为血管活性肽对神经系统的作用　　　ET-1是迄今为止发现的体内最强的血管收缩物质。Yoshida等[4]发现ET-1通过与兔动脉平滑肌细胞的ETRA结合引起血管收缩。ETRA激活后使Ca2+内流及细胞内Ca2+动员，细胞内Ca2+浓度增加，同时激活磷脂酶A2和磷脂酶C、蛋白激酶C，促进Na+-H+交换，诱导c-fos原癌基因传录。

5、细胞内Ca2+浓度增加引起平滑肌收缩，最终引起血管收缩。　　除血管收缩反应以外，ET还可引起依赖性血管舒张反应，导致动脉血压降低。ET的这种作用发生在低浓度时，收缩反应之前，并且持续时间较短。研究发现[5]，用tritonX-100去除血管内皮，ET-1则引起兔的基底动脉血管收缩，除去内皮细胞的血管对ET的舒张反应消失。在基底动脉痉挛中，不仅血管收缩因子水平升高而且伴有ET源性的血管舒张因子水平下降。由于平滑肌细胞以ETRA为主，主要结合ET-1、ET-3，可介导血管收缩反应，因此认为内皮细胞对维持和精细调节血管基础张力和平滑

6、肌细胞增殖有重要意义。　　3.2　内皮素作为神经活性肽对神经系统的作用　　　Di等[6]人的研究表明，ET-1可作为一种抑制性的神经肽，作用于大鼠下丘脑前部，减少去甲肾上腺素的释放，增加一氧化氮合成酶（nitricoxidesynthase，NOS）的活性。脑和脊髓的胶质细胞有合成ET的能力，并有特异性ET受体分布，它可能依赖于Ca2+内流、PKC和G蛋白的活化，也与ET能抑制刺激条件下的环腺苷-磷酸生成有关。由于心房利钠多肽、儿茶酚胺可以通过cAMP途径促进胶质细胞的增生，因此，ET也影响心房利钠多肽、儿茶酚胺对胶质细胞的作

7、用。　　ET同时也是小脑皮质颗粒细胞释放的一种神经调节肽，它显著促进颗粒细胞释放N-甲基-D-天门冬氨酸，N-甲基-D-天门冬氨酸是内源性兴奋性氨基酸的代经肽和生长因子调节S的胶质细胞增殖和生长，可以修补S的损伤。这一作用不仅依赖前体。所以，ET可刺激小脑颗粒细胞释放兴奋性神经递质。Mathison等[7]发现大鼠漏斗核-正中隆起区，ET-1可通过ETB受体，减少cGMP的生成，抑制NOS的活性。RNA表达和ET释放。　　　　由于S及周围神经系统许多神经元均有ET肽及受体的表达，ET作为一种神经递质，在生殖和神经内分泌方面发挥

8、重要作用。原代培养大鼠下丘脑神经元可以分泌ET，神经细胞上分布有ET受体。ET-1、ET-3能增加细胞内钙离子浓度和IP3水平，促进促性腺激素释放素的分泌。　　4　内皮素与神经系统疾病　　众多研究表明，多种S病理生理情况下脑组织内、脑脊液内或血浆内的ET-1、ET-3增高，其