内皮素与神经系统疾病

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1、内皮素与神经系统疾病【关键词】内皮素　　内皮素与神经系统疾病的研究，近年来得到了医学界的广泛关注。本次研究通过分析内皮素与神经系统疾病。希望能为相关领域的研究提供借鉴之据。　　1　内皮素概述　　内皮素(endothelin,ET)是Yanagisawa等[1]1988年从猪主动脉内皮细胞培养液中分离纯化出的一种具有强烈缩血管作用的生物活性肽，是目前所知的作用最强的长效血管收缩因子。　　Inoue等[2]在1989年以人工合成的编码ET1-20位氨基酸残基的寡核苷酸片段为探针，筛选人的cDNA文库时发现三组ET相关肽基因。除了ET基因外，

2、另外二组均可表达出与ET相似的活性多肽。提出ET家族(endothelinfamily)这一概念，按照ET发现的顺序，分别命名为ET-1、2、3。分子结构表明，ET没有种属差异性，而只是反映结构特异性的不同。11　　研究表明，ET的作用是与细胞膜表面特异性的内皮素受体结合，发挥其作用[3]。目前已经分离成功的有ET受体A(endothelinerecepterA,ETRA)和ET受体B(endothelinerecepterB,ETRB)。ETRA与ET的亲和力：ET-1>ET-2>ET-3，而ETRB对ET-1、ET-2、

3、ET-3亲和力相近。　　2　内皮素系统在神经系统的分布　　ET不能透过血脑屏障，而近年的研究表明，在中枢神经系统（Centralnervoussystrm，CNS）以及周围神经系统神经节细胞中都有ET以及ETmRNA的广泛分布，故大脑中出现的ET只能是脑组织自身合成的。　　ET在CNS内呈不均一分布，其中以非神经元的脉络丛含量最高，推测ET参与脑脊液的容量调节。CNS的ET约3/4位于神经细胞内，1/4存在于CNS的血管内皮细胞中。在脑，ETmRNA主要集中于Purkinje细胞、皮质层、侧脑室及丘脑下部视上神经元。在整个脑室、丘脑下部

4、、海马、基底核、Purkinje细胞等也有散在或密集分布。ET受体存在于包括CNS在内的的许多器官，丘脑及丘脑下部、侧脑室周围、苍白球、尾状核、脑干、小脑颗粒细胞层等处均可见ET受体，尤以脑干和延脑的受体数量最多。应用细胞免疫化学方法证明这些部位的神经细胞中具有ET样免疫反应，且有ET多肽的合成。11　　应用体内单细胞穿刺技术、体外原代细胞培养及体内原位杂交等技术的研究证实，神经元、胶质细胞均有合成ET-1、ET-3的能力，而且表达有ETAR和ETRB。发现目前并没有证据表明ET-2在中枢神经系统有分布。　　3　内皮素在神经系统中的生理

5、和药理作用　　3.1　内皮素作为血管活性肽对神经系统的作用　　　ET-1是迄今为止发现的体内最强的血管收缩物质。Yoshida等[4]发现ET-1通过与兔动脉平滑肌细胞的ETRA结合引起血管收缩。ETRA激活后使Ca2+内流及细胞内Ca2+动员，细胞内Ca2+浓度增加，同时激活磷脂酶A2和磷脂酶C、蛋白激酶C，促进Na+-H+交换，诱导c-fos原癌基因传录。细胞内Ca2+浓度增加引起平滑肌收缩，最终引起血管收缩。11　　除血管收缩反应以外，ET还可引起依赖性血管舒张反应，导致动脉血压降低。ET的这种作用发生在低浓度时，收缩反应之前，并

6、且持续时间较短。研究发现[5]，用tritonX-100去除血管内皮，ET-1则引起兔的基底动脉血管收缩，除去内皮细胞的血管对ET的舒张反应消失。在基底动脉痉挛中，不仅血管收缩因子水平升高而且伴有ET源性的血管舒张因子水平下降。由于平滑肌细胞以ETRA为主，主要结合ET-1、ET-3，可介导血管收缩反应，因此认为内皮细胞对维持和精细调节血管基础张力和平滑肌细胞增殖有重要意义。　　3.2　内皮素作为神经活性肽对神经系统的作用　　　Di等[6]人的研究表明，ET-1可作为一种抑制性的神经肽，作用于大鼠下丘脑前部，减少去甲肾上腺素的释放，增加

7、一氧化氮合成酶（nitricoxidesynthase，NOS）的活性。脑和脊髓的胶质细胞有合成ET的能力，并有特异性ET受体分布，它可能依赖于Ca2+内流、PKC和G蛋白的活化，也与ET能抑制刺激条件下的环腺苷-磷酸生成有关。由于心房利钠多肽、儿茶酚胺可以通过cAMP途径促进胶质细胞的增生，因此，ET也影响心房利钠多肽、儿茶酚胺对胶质细胞的作用。　　ET同时也是小脑皮质颗粒细胞释放的一种神经调节肽，它显著促进颗粒细胞释放N-甲基-D-天门冬氨酸，N-甲基-D-天门冬氨酸是内源性兴奋性氨基酸的代经肽和生长因子调节CNS的胶质细胞增殖和生

8、长，可以修补CNS的损伤。这一作用不仅依赖前体。所以，ET可刺激小脑颗粒细胞释放兴奋性神经递质。Mathison等[7]发现大鼠漏斗核-正中隆起区，ET-1可通过ETB受体，减少cGMP的生成，抑制NOS的